Las malformaciones congénitas han atraído la atención desde el inicio de la historia de la humanidad. Cuando se veía en los seres humanos o en los animales, las malformaciones se Interpretaban como buenos o malos augurios. A causa de la gran importancia que se atribuía a las malformaciones congénitas, a menudo aparecían representados en las manifestaciones artísticas (esculturas o pinturas). En época tan lejana como el periodo clásico griego, ya se especulaba que las impresiones recibidas por la madre durante el embarazo (por ejemplo, que la asustara un animal) hacían que el desarrollo se alterara. En otras culturas, se suponía que las mujeres que daban a luz a criaturas malformadas habían tenido tratos con el diablo o con otros espíritus malignos.

Las primeras representaciones artísticas de fetos malformados guardan tal exactitud anatómica que con frecuencia es posible diagnosticar afecciones o síndromes específicos a partir de ellas (figura 7-1 A). En la Edad Media, las representaciones de las malformaciones eran mucho mas imaginativas y eran frecuentes las representaciones de ellas como híbridos de seres humanos y animales (figura 7- 1 B).

Ambrosio Pare, cirujano francés del siglo XVI, fue el primero en aplicar una metodología científica al problema de las malformaciones congénitas; propuso la funciona para los factores hereditarios y las influencias mecánicas como la comprensión intrauterina en la génesis de los defectos congenitos. Menos de un siglo mas tarde, William Harvey, a quien también se atribuye la primera descripción de la circulación del desarrollo y una nueva concepción sobré las causas mecánicas de los defectos congenitos.

Al comienzo del siglo XIX, Etienne Geoffroy de St. Hilaire acuñó el termino teratología, que literalmente significa “el estudio delos monstruos” para describir la ciencia que estudia las malformaciones congénita. Al final del siglo XIX, el estudio científico de la teratología se asentó sobre bases mas sólidas gracias a la publicación de varios tratados enciclopédicos que cubrieron de forma exhaustiva aspectos anatómicos de las malformaciones congénitas.

Con el desarrollo de la embriología experimental y la genética a principios del siglo XX, los investigadores comenzaron a producir anomalías congénitas especificas mediante manipulaciones genéticas o embriológicas en animales de experimentación. Esto condujo ala desmitificación de las anomalías congénitas y a la búsqueda de explicaciones racionales y científicas para estos defectos. No obstante, las viejas creencias están muy arraigadas y aun hoy los pacientes tienden a creer en muchas de ellas.

La primera de las dos piedras angulares de la teratología humana se puso en 1941 cuando Gregg en Australia demostró que el virus de la rubéola era la causa de un síndrome de desarrollo anómalo que comprendía defectos en los ojos, los oídos y el corazón. Unos 20 años mas tarde, la trágica historia de la talidomida sensibilizo a la comunidad medica sobre el peligro potencial de ciertos medicamentos y otros teratógenos ambientales (agentes que pueden producir malformaciones congénitas) para el desarrollo embrionario.

La talidomida es un sedante muy efectivo que se uso ampliamente en Alemania Occidental, Australia y otros países a fines de la década de 1950. Pronto, los médicos comenzaron a observar bebes que nacían con defectos congenitos poco frecuentes. Un ejemplo es la focomelia (que significa “miembros de foca”), una afección en la cual las manos y los pies parecen surgir casi directamente del hombro y la cadera (figura 7-2). Otro es la Amelia en la cual un miembro falta por completo. Solo después de cuidadoso trabajo de investigación epidemiológica que comprendió la recogida de informes de casos individuales y análisis d los medicamentos que la madre había tomado al comienzo del embarazo, fue posible a la talidomida como la causa de las malformaciones. La talidomida es un medicamento de elección en el tratamiento de la lepra y se usa en la actualidad en Sudamérica, donde aun siguen naciendo bebes con embriopatía por talidomida. Con las investigaciones que siguieron a la catástrofe provocada por ese medicamento, la teratología cumplió su mayoría de edad. Sin embargo, resulta impresiónate que, a pesar de los muchos esfuerzos, aun se descosen las causas de la mayoría de las malformaciones congénitas.

PRINCIPIOS GENERALES

De acuerdo con la mayoría de los estudios, entre el 2 y el 3 % de todos los recién nacidos vivos muestran al menos una malformación congénita reconocible. El porcentaje se duplica cuando s consideran las anomalías diagnosticadas en los niños durante los primeros años de la infancia. Con la disminución de la mortalidad infantil debida a enfermedades infecciosas y problemas nutricionales, las malformaciones congénitas ocupan en la actualidad un puesto destacado entre las causas de mortalidad en esta población (mas del 20%) y un porcentaje creciente (hasta un 30%) de los bebes integrados en las unidades neonatales o pediátricas presentan diversas formas de enfermedades genéticas o de defectos congénitos.

Las malformaciones congénitas van desde las diferencias enzimáticas causadas por sustituciones únicas de nucleótidos en la molécula de ácido hasta complejas asociaciones de anomalías macroscópicas. Aunque tradicionalmente los textos de embriología médica se ocupan en especial de los efectos estructurales o morfológicos (las malformaciones congénitas), hay un espectro continuo entre las anomalías bioquímicas puras y las que se manifiestan como estructuras anómalas. Este espectro continuo incluye anomalías que pueden ser estructurales, funcionales, metabólicas y del comportamiento.

Según los datos actuales, la génesis de los defectos congénitos se debe a una interacción entre la dotación genética del embrión y del ambiente en que se desarrolla. La información básica para el desarrollo está codificada en los genes, pero conforme se despliegan las instrucciones genéticas, las estructuras y órganos en desarrollo están sujetas a influencias micro o macro ambientales que son compatibles con el desarrollo normal o pueden entorpecerlo. En el caso de las malformaciones de base genética, o anomalías basadas en aberraciones cromosómicas, el defecto es intrínseco y suele manifestarse aun en un ambiente normal. Las causas de tipo ambiental alteran los procesos embriológicos en presencia de un genotipo normal. No obstante, en otros casos, el ambiente y los genes interactúan. En ocasiones las condiciones ambientales pueden alterar profundamente la presencia (el grado de manifestación) de un gen anormal o la expresión de un componente de una cascada genética multifactorial.

Una de las primeras demostraciones de las interacciones entre la genética y el ambiente se produjo en la década de 1950 gracias a los experimentos de Fraser en la formación del paladar hendido en ratones. En presencia de cortisona (un teratógeno), 100% de los embriones de la cepa de ratones A/J nació con paladar hendido, en tanto que solo 20% de los descendientes de la cepa C57BL nació con la anomalía. Cuando se cruzaron las dos cepas, la incidencia del paladar hendido se aproximó al 40%. Finalmente, se demostró que estos resultados estaban relacionados con diferencias en la tasa de crecimiento de las placas palatinas y con la anchura de la cabeza en días concretos de la embriogénesis que son específicas de cada cepa.

Varios factores se asocian con diversos tipos de malformaciones congénitas. En la actualidad, se entienden más como que están en el nivel de las asociaciones estadísticas y no como puntos que alteran controles específicos del desarrollo, pero que son claves importantes de por qué éste puede salir mal. Entre los factores que se asocian con el aumento de la incidencia de malformaciones congénitas se encuentra: 1) la edad de los padres, 2) la estación del año, 3) el país de residencia, 4) la raza y 5) las tendencias familiares.

Existen correlaciones bien conocidas entre la edad de los padres y la incidencia de ciertas malformaciones; una de las más clásicas es el síndrome de Down (figura 7-9) en niños cuyas madres son mayores de 35 años. Hay otras afecciones relacionadas con la edad de los padres (figura 7-3 No hay).

Algunos tipos de anomalías tienen incidencia más alta entre los bebes que nacen en una cierta estación del año. Por ejemplo a anencefalia (figura 7-4) se presenta con más frecuencia en enero. Una vez que se reconocen factores primarios que lo provocan y que se producen durante el primer mes de la vida embrionaria, los investigadores han de buscar las posibles causas ambientales que son más prevalentes en abril. Se ha demostrado que la anencefalia guarda una elevada correlación con la deficiencia de ácido fólico en la madre. Su alta incidencia en los embarazos que empiezan al comienzo de la primavera puede relacionarse con deficiencias nutricionales de las madres en los últimos meses delinvierno. La suplementación con ácido fólico en la alimentación de las mujeres en edad de concebir reduce considerablemente la incidencia de defectos del tipo neural,como la anacefalia.

La relación entre el país de residencia y el aumento de la incidencia de malformaciones específicas puede deberse a diversos factores que incluyen las tendencias racionales, los factores ambientales locales, e incluso las políticas gubernamentales. Un ejemplo clásico de esto último es la incidencia de bebes con malformaciones congénitas graves como resultado de la exposición a la talidomia. Estos casos se concentraron en Alemania Occidental y Australia porque la droga se vendía en estos lugares. Dado que en Estados Unidos la talidomia no contaba con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA), esta epidemia de defectos congénitos no afecto a la población de este país. Otro ejemplo de la influencia del país como factor en la incidencia de malformaciones se observa en los defectos del tubo neural (tabla 7-1 no está). La razón por la cual los defectos del tubo neural (en especial la anencefalia) son tan comunes en Irlanda, ha sido tema de muchas especulaciones. A la luz del conocimiento de la importancia del ácido fólico en la prevención de los defectos del tubo neural, es posible que la elevada incidencia de anencefalia observada en Irlanda sea el resultado de la mala nutrición de las mujeres embarazadas durante el invierno.

La raza es un factor en muchas malformaciones congénitas y diversas enfermedades. En los seres humanos, como en los ratones, hay diferencias racionales en la incidencia de paladar hendido: entre los caucásicos es el doble de la de los afroamericanos, y entre los orientales, el doble de la de los caucásicos.

Varias malformaciones, en especial las que tienen base genética, se encuentran con más frecuencia en ciertas familias, sobre todo si hay algún grado de consanguinidad en lo matrimonios durante varias generaciones. Un buen ejemplo es el aumento de la incidencia de polidactilia en la comunidad Amish de los Estados Unidos.

PERIODOS DE SUSCEPTIBILIDAD AL DESARROLLO ANORMAL

En ciertos períodos críticos del embarazo, los embriones son mas susceptibles a los agentes o factores que provocan anomalías del desarrollo. Los resultados de muchas investigaciones han permitido hacer la siguiente generalización: es muy poco probable que las agregaciones que sufre el embrión durante las tres primeras semanas de la embriogénesis (el periodo precedente al comienzo de la organogénesis) tengan como resultado defectos del desarrollo ya que o bien matan al embrión o los compensan las poderosas propiedades reguladoras del embrión precoz. El período de máxima susceptibilidad al desarrollo anómalo se presenta entre las semanas 3 y 8, que es cuando están comenzando a desarrollarse la mayoría de los principales órganos y regiones corporales. Es poco probable que se produzcan malformaciones estructurales mayores después de la octava semana de gestación ya que en este momento el desarrollo de la mayoría de los órganos ya que esta bien establecido. Las anomalías que surgen desde el tercero hasta el noveno mes del embarazo tienden a ser funcionales (por ejemplo, retraso mental) o implicar trastornos del crecimiento de partes del cuerpo ya formadas. No obstante, visión simplificada de los períodos susceptibles no tiene en cuenta la posibilidad de que un teratógeno u otra influencia nociva pueda aplicarse en una etapa precoz del desarrollo pero no expresarse como trastorno del desarrollo sino hasta más tarde durante la embriogénesis. Por otra parte, otras influencias (por ejemplo, las enfermedades intrauterinas, las toxinas) pueden causar la destrucción de zonas de estructuras ya formadas.

Es característico que un órgano en desarrollo tenga una curva de susceptibilidad a las influencias teratogénicas similar a la que se ilustra en la figura 7-5. (no está) Antes del período crítico, la exposición a un teratógeno conocido tiene poca influencia sobre el desarrollo. Durante primeros días del período crítico, la susceptibilidad, medida como la incidencia o la gravedad de las malformaciones, muestra un aumento agudo y disminuye lentamente durante largo tiempo.

Los diferentes órganos tienen distintos períodos de susceptibilidad durante la embriogénesis (figura 7-6). Los órganos que se forman más pronto (por ejemplo, el corazón) tienden a ser sensibles a los efectos de los teratógenos antes que los que se forman más tarde (por ejemplo, los genitales externos). Algunos órganos muy complejos, sobre todo el cerebro y los órganos de los sentidos, muestran períodos prolongados de elevada susceptibilidad a la alteración del desarrollo normal.

No todas las influencias teratigénicas actúan sobre los mismos períodos del desarrollo (tabla 7-2). Algunas causan anomalías si el embrión se expone a ellas precozmente durante el desarrollo, pero son inocuas n períodos más tardíos de la gestación. Otros, sólo afectan en los períodos finales del desarrollo. Un buen ejemplo de l último es la talidomida, que tiene una zona de actuación muy estrecha y definida durante el período embrionario (4 a 6 semanas). En contraste, las tetracilinas, que manchan las estructuras óseas y los dientes, ejercen sus efectos después de que se han formado las estructuras esqueléticas del feto.

Tabla 7-2 Tiempos del desarrollo en los cuales diversos teratógenos humanos ejercen sus efectos

Teratógenos períodos críticos Malformaciones comunes

(días de la gestión)

Virus de la rubéola 0-60 Cataratas o malformaciones

Cardíacas

0-120+ Sordera

Talidomida 21-40 Defectos de disminución en

Los miembros

Esteroides menos de 90 Hipertrofia del clítoris y fusión

androgénicos de los labios

Más de 90 Sólo hipertrofia del clítoris

Anticoagulantes menos de 100 Hipoplasia nasal

cumarínicos más de 100 Posible retraso mental

Terapia con yodo más de 65-70 Deficiencia tiroidea fetal

radiactivo más de 120 Tinción del esmalte dental en

Tetraciclinas los dientes caducos

Tinción de las coronas de los

Dientes permanentes

CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES

A pesar de las investigaciones realizadas en los últimos 50 años, todavía se desconoce la causa de al menos 50% de las malformaciones congénitas en los seres humanos (figura 7-7). Del otro 50%, cerca del 25% son de base genética (defectos cromosómicos o mutaciones basadas en la genética mendeliana) y menos del 10% son atribuibles a factores ambientales o teratógenos físicos o químicos. Las causas multifactoriales dan lugar al resto.

Factores genéticos

Las malformaciones de base genética pueden tener su origen en anomalías en la división de los cromosomas o en mutaciones de los ganes. Las aberraciones cromosómicas suelen clasificarse como errores estructurales o numéricos. Los errores numéricos de los cromosomas redundan en aneuploidia, que se define como cualquier número de cromosomas diferente de lo 46 normales.

Número anormal de cromosomas

Poliploidía. La poliploidía es la afección en la cual el número de cromosomas es un múltiplo mayor de dos del número haploide de cromosomas (23). En la mayor parte de los casos, los embriones poliploides se abortan espontáneamente al comienzo del embarazo. Es probable que las causas de la poliploidía, en especial de la triploidía, sea fecundación de un óvulo por más de un espermatozoide, o la falta de separación de un cuerpo polar durante la meiosis.

Monosomía y trisomía. La monosomía (falta de uno de los miembros de un par de cromosomas) y la trisomía (una tripleta en lugar de un par normal d cromosomas) suelen ser el resultado de la falta de disyunción durante la meiosis (figura 1-7). Cuando esto sucede, un gameto muestra monosomía y el otro muestra trisomía del mismo cromosoma.

En la mayoría de los casos, los embriones con monosomía de los autónomas o de los cromosomas sexuales no son viables. No obstante, algunos individuos con monosomía de los cromosomas sexuales (genotipo 46, XO) pueden sobrevivir (figura 7-8). Estos individuos, que tienen el síndrome de Turner, muestran un fenotipo femenino pero sus gónadas son estériles.

Tres trisomias autosómicas producen bebés con asociaciones características de anomalías. La más conocida es la trisomía 21, también llamada síndrome de Down. Los individuos afectados son retrasados mentales y tienen una característica cara ancha con el puente de la nariz plano, ojos muy separados y pliegues epicánticos prominentes. Las manos también son anchas y la superficie palmar está marcada por un pliegue simiano transverso característico (figura 7-9). Son frecuentes las afecciones cardiacas, cuya incidencia se aproxima al 50%. También se observan atresia duodenal y otras anomalías intestinales. Los individuos con síndrome de Down son proclives a la aparición de la enfermedad de Alzheimer a una edad temprana y es característico que su expectativa de vida sea corta.

Otras trisomias de los cromosomas 13 y 18 producen fetos con graves malformaciones, muchos de los cuales no sobreviven al parto. Tanto los bebes con trisomía 13 como con trisomía 18 muestran retraso mental profundo y otros defectos del sistema nervioso central.

El labio leporino y el paladar hendido son frecuentes. A menudo se presenta polidactilia en la trisomía 13 y los bebes de ambos síndromes muestran otras anomalías en las extremidades como las “plantas de los pies en forma de mecedora”, producida por formación abultada y redondeada bajo los talones (figura 7-10). La mayoría de los bebes que nacen con trisomía 13 ó 18 muere durante los dos primeros meses de edad.

Las anomalías numéricas de los cromosomas sexuales son bastante frecuentes y pueden detectarse mediante el examen de la cromatina sexual (el cromosoma X) o las reacciones de florescencia de los cromosomas Y. Algunos de los diferentes tipos de deleciones y duplicaciones de los cromosomas sexuales se resumen en la tabla 7-3.

Tabla 7-3 Variaciones en el número de los cromosomas sexuales

Complementos de los Incidencia Fenotipo Factores clínicos

cromosomas sexuales

XO 1:3.000 Femenino Síndrome de Turner: estatura

Inmaduro baja, cuello palmeado, paladar

Alto y en ojival.

XX Femenino Normal

XY Masculina Normal

XXY 1:1.00 Masculino Síndrome de Kinefelter:testiculos

pequeños, infertilidad, a menudo

gran con miembros delgados

XYY 1:1.000 Masculino Gran estatura, apariencia normal,

se dice que tienen

Comportamientos impulsivos

XXX 1:1.00 Femenino Apariencia normal, retraso mental,

(hasta un tercio de los casos),

fertilidad (en muchos casos).

Anomalías en la estructura de los cromosomas.

Diversas anomalías en la estructura de los cromosomas pueden dar lugar a alteraciones del desarrollo. Algunas aberraciones cromosómicas provienen de la rotura del cromosoma inducida por factores ambiéntales como las radiaciones y ciertos teratógenos químicos. Este tipo de error estructural suele ser propio de un individuo dado y no se transmite a las generaciones sucesivas.

Otros tipos de anomalías estructurales de los cromosomas se generan durante la meiosis y, si están presentes en las células germinales, pueden heredarse. Los tipos más comunes de errores en la estructura de los cromosomas son las traslocaciones reciprocas, la formación de isocromosomas y las deleciones y duplicaciones (figura 7-11). Una malformación congénita bien definida que resulta de la deleción del brazo corto del cromosoma 5 es el síndrome del cri du chat. Los bebes que nacen con este síndrome tienen un profundo retraso mental, microcefalia y emiten un grito que se parece al maullido de un gato.

Mutaciones genéticas

Muchas mutaciones genéticas se expresan como anomalías morfológicas. Éstas pueden ser producidas por genes dominantes o recesivos ya sea de los autosomas o de los cromosomas sexuales. En el caso de algunas de estas afecciones (por ejemplo, la hemofilia, el síndrome de Lesch-Nyhan, la distrofia muscular y la fibrosis quistica)se ha identificado la lesión molecular o bioquímica, pero aún no se ha aclarado cómo estos defectos provocan un desarrollo anormal. Muchas de estas afecciones se analiza con detalle en los textos de genética humana; aquí solo se mencionarán algunos ejemplos representativos (tabla 7-4).

Tabla 7-4 Mutaciones genéticas que conducen a anomalías del desarrollo

Afección Características

AUTOSÓMICA DOMINANTE

Acondroplasia Enanismo causado sobre todo por acortamiento de

los miembros.

Aniridia Ausencia de iris (usualmente incompleta)

Síndrome de Crouzon Cierre prematuro de ciertas suturas craneales, que

(disostosis craneofaciales) Llevan a cara plana y turricefalia.

Neurofibromatosis Multiples tumores cutáneos derivados de la cresta

neural. Áreas de pigmentación anómala en la piel

Enfermedad del riñón poliquistico Numerosos quistes en los riñones

(comienzo adulto, tipo III)

AUTOSÓMICA RECESIVA

Albinismo Ausencia de pigmentación

Enfermedad del riñón poliquistico Numerosos quistes en los riñones

(tipo perinatal I)

Síndrome de focomelia congénita Deformidades de los miembros

RECESIVA LIGADA AL X

Hemofilia Defecto de la coagulación de la sangre

Hidrocefalia Aumento del tamaño del cráneo

Ictosis Piel escamosa

Síndrome del testículo feminizante Fenotipo femenino causado por la incapacidad

para responder a la testosterona.

Factores ambientales

Diversos factores ambientales se han relacionado con defectos congénitos. Van desde los teratógenos químicos y las hormonas hasta las infecciones maternas y factores nutricionales. Aunque la lista de los factores teratogénicos sospechosos es larga, sólo unos pocos son sin lugar a dudas teratogenos para los seres humanos.

Infecciones maternas.

Desde que en 1941 se reconoció que la rubéola la causa de un espectro de anomalías del desarrollo, se han simplificado a otras diversas enfermedades maternas como responsables directas de defectos congénitos. No obstante, en el caso de las enfermedades infecciosas es importante distinguir las que causan malformaciones porque tienen un efecto nocivo sobre las primeras etapas del desarrollo de órganos y estructuras de las que las causan porque destruyen estructuras ya formadas. El mismo organismo patógeno puede ocasionar lesiones al entorpecer procesos embrionarios o al destruir tejidos diferenciados, ello dependerá del momento en que el organismo ataca al embrión.

La mayoría de las enfermedades infecciosas que causan defectos congénitos son variables; la toxoplasmosis (producida por el protozoario Toxoplasma pallidium) constituyen notorias excepciones (en la tabla 7-5 aparece un resumen de las enfermedades infecciosas que sabe que causan defectos congénitos en los seres humanos).

El momento de la infección es muy importante en relación con los tipos de efectos causados en el embrión. La rubéola causa un alto porcentaje de malformaciones durante el primer trimestre, mientras que las infecciones por citomegalovrus suelen matar al embrión durante el primer trimestre. Los agentes tanto de la sífilis como de la toxoplasmosis atraviesan la barrera placentaria durante el período fetal y en gran medida causan malformaciones ya existentes.

Tabla 7-5 Enfermedades infecciosas que pueden causar defectos cangénitos

Agente infeccioso Enfermedad Defectos congénitos

VIRUS

Virus de la rubéola Rubéola Cataratas, sordera, defectos

(sarampión alemán) cardiovasculares,crecimiento fetal

retrasado.

Citomegalovirus Enfermedad de Microcefalia, microftalmia,

Inclusión citomegálica. Calcificaciones cerebrales, crecimiento

Intrauterino retrasado

ESPIROQUETAS

Treponema Sífilis Anomalías dentales, sordera, retraso

Pellidium (sífilis) mental,lesiones cutáneas y óseas,

meningitis.

PROTOZOARIOS

Toxolasma gondi Toxoplasmosis Microcefalia, hidrocefalia,

calcificaciones cerebrales,microftalmia,

Teratógenos químicos

Se sabe de muchas sustancias que son teratógenas en animales o que se asocian con defectos congénitos en los seres humanos, pero solo en un número más o menos reducido existen pruebas convincentes que vinculan a la sustancia directamente con malformaciones congénitas en seres humanos (tabla 7-6). Esto dificulta las pruebas de teratogeniciidad de los medicamentos, ya que lo que puede causar una alta incidencia de defectos graves en fetos de animales (por ejemplo, la cortisona que casa paladar hendido en ratones) puede no causar malformaciones en otras especies de animales ni en el hombre. Por el contrario, el clásico teratógeno talidomida es muy teratogenico en los seres humanos, los conejos y algunos primates, pero no en los roedores usados en los laboratorios.

Tabla 7-6 Teratógenos químicos para los seres humanos

Agente Efectos

Alcohol Retraso mental y del crecimiento, microcefalia, diversas

malformaciones de la cara y el tronco.

Andrógenos Masculinización del feto femenino,aceleracióndel desarrollo

genital en los barones.

Anticagulanes Anomalías esqueléticas, manos anchas con dedos cortos,

hipoplasia nasal, anomalías del ojo,del cuello y del sistema

nervioso central.

Medicamentos Bocio fetal hipotiroidismo

Antitiroideos

(por ejm.propiltouracilo

yoduro )

Agentes quimioterapeuticaos Diferentes anomalías graves en todo el cuerpo

(metrotexante y aminopterina)

Dietilestilbestrol Anomalías cervicales y uterinas

Litio Anomalías cardiacas

Mercurio orgánico Retraso mental, atrofia cerebral, espasticidad,

Ceguera.

Retraso mental, crecimiento deficiente, microcefalia

Fenitoina cara dismórfica, hipoplasia de los dedos y las uñas.

Isotretinoina Defectos craneofaciales, paladar hendido,

Deformidades oculares óticas, defectos del sistema

Nervioso central

Estreptomicina Déficit auditivo, daño del nervio auditivo

Tetraciclina hipoplasia y tinción del esmalte dental, tinción de los

Huesos

Talidomida Defectos de las extremidades, defectos de los

Pabellones auriculares, defectos cardiacos

Trimetadiona y Retraso mental

Parametadiona

Ácido valproico Defectos del tubo neural

Antagonistas del ácido fólico. Los antagonistas del ácido fólico, que se sabe que son muy embriotales, se usaron en estudios clínicos y durante una época como abortifacientes (agentes que causan aborto). Aunque tres cuartas partes de los embarazos terminaban abortando, casi una cuarta parte de los embriones que sobrevivían hasta el final del embarazo tenían grandes malformaciones. Un ejemplo clásico de un antagonista embriotoxico del ácido fólico es la aminopterina, que produce múltiples anomalías graves como nencefalia, retraso del crecimiento , labio leporino y paladar hendido , hidrocefalia, hipoplasia mandibular y orejas de implantación baja. Estos terribles efectos de los antagonistas del ácido fólico subrayan la importancia de las cantidades adecuadas de este compuesto en la alimentación ara permitir un desarrollo normal.

Hormonas androgénicas. La administración de andrógenos a las mujeres embarazadas, ya sea para el tratamiento de tumores o para la prevención de la amenaza de aborto provocó el nacimiento de ciertos bebes de sexo femenino con diversos grados de masculinización de los genitales externos. Las anomalías consistían en hipertrofia del clítoris y a menudo grados variables de fusión de los pliegues labiales para formar una estructura similar al escroto (figura 7-12 ).

Anticonvulsionantes. Se sabe o hay fuertes sospechas de varios anticonvulsionantes de uso común que son teratogénicos. La difenilhidantoína producen un “síndrome de anomalías fetales por hidantoinas”, incluidas las de crecimiento, defectos craneofaciales, hipoplasia de los dedos y las uñas y retraso mental en una tercera parte de los fetos expuestos a las hidantoínas durante el embarazo (figura 7-13). La trimetodiona también producen un síndrome de malformaciones que comprenden ojeras de implantación baja, labio leporino y paladar hendido, y anomalías cardíacas y esqueléticas.

Sedantes y tranquilizantes. La talidomida es muy teratogénica; aun cuando se administra una sola vez durante muy poco tiempo en el embarazo, entre los 25 y 50 días, una sola dosis de 100 mg puede ser suficiente para causar defectos congénitos. Esto representa el período durante el cual los primordios de muchos de los principales órganos se están formando. Las lesiones más características producidas son malformaciones graves de los miembros, pero el síndrome de la talidomida también comprende malformaciones del sistema cardiovascular, ausencia de orejas, y malformaciones varias de los sistemas urinario y gastrointestinal, y la cara. A pesar de los muchos años de intensa investigación, todavía se desconoce el mecanismo por el cual la talidomida produce las malformaciones. Se sabe que el carbonato de litio, un agente de uso común para el tratamiento de ciertas psicosis, produce malformaciones en el corazón y los grandes vasos cuando se administra al comienzo del embarazo.

Agentes antineoplásicos. Numerosos agentes antineoplásicos son muy teratogénicos, en gran parte porque están dirigidos a matar o a incapacitar a las células en rápida división. Entre éstos se encuentra la aminopterina. El metotrexate y la combinación de busulfán y 6-mercaptopurina causan graves malformaciones en múltiples sistemas y órganos. El uso de estos medicamentos durante el embarazo es una difícil decisión médica que ha de tener en cuenta las vidas tanto de la madre como del feto.

Alcohol. Se han ido acumulando pruebas que dejan pocas dudas en cuanto a que el consumo de alcohol durante el embarazo por parte de la madre puede llevar un grupo bien definido de anomalías del desarrollo que incluyen deficiente crecimiento posnatal, retraso mental defectos cardiacos e hipoplasia de las estructuras faciales (Fig. 7-14). Se le conoce en la actualidad popularmente como el síndrome alcohólico fetal. La ingestión incluso de 90 ml de alcohol en un día durante las primeras cuatro semanas de la gestación puede llevar a malformaciones de extrema gravedad del tipo de la holoprosencefalia. Es menos probable que la exposición al alcohol más adelante en el embarazo cause defectos anatómicos mayores en el feto, pero a causa de la complicada maduración fisiológica del encéfalo durante toda la gestación, pueden provocar alteraciones del comportamiento.

Ácido retinoico (vitamina A). Los derivados del ácido retinoico se usan el tratamiento del acné, pero en años recientes se ha establecidoque este compuesto actúa como potente teratógeno cuando se administra por vía oral, en especial defectos producidos por el período de la organogénesis. Los principales defectos producidos por el ácido retinoico son anomalías del tubo neural, paladar hendido de las estructuras faciales inferiores y defectos del corazón y del timo. Estos patrones de anomalías coinciden estrechamente con los principales lugares de acción del ácido retinoico en el embrión temprano.

El ácido retinoico actúa a través de una compleja secuencia de proteínas citoplásmicas de unión y receptores nucleares, que en ultimo termino afectan la expresión de ciertos genes Hox, sobre todo los que se expresan en los rombómeros anteriores del rombencéfalo en formación. El exceso de ácido retinico puede causar desplazamiento anterior de la expresión de genes Hox claves (por ejemplo, el Hoxb-1, figura 10-10), cuyo resultado es la alteración de los rombómeros más anteriores y de las células de la cresta neural que de ellos se derivan. Como ya se dijo (figura 11-8), las células de la cresta neural que derivan de los rombómeros son fundamentales en el establecimiento del patrón de muchas estructuras de la cara y del cuello y también constituyen al desarrollo del corazón y el timo- de aquí el patrón de defectos inducidos por el ácido retinoico antes mencionado-. En vista de la creciente conciencia de que el ácido retinoico desempeña un papel importante en la formación de patrones procesos de desarrollo, es recomendable tener gran precaución cuando se usa vitamina A en dosis superiores a las necesarias para los requerimientos nutricionales básicos.

Antibióticos. El uso dos antibióticos durante el embarazo se asocian con defectos congénitos. La estreptomicina en dosis altas puede causar sordera por daño del oído interno. La tetraciclina dada a la madre durante el final del embarazo atraviesa la barrera placentaria y busca lugares de calcificación activa en los dientes y en los huesos del feto. Los depósitos de tetraciclina de los dientes y, dosis elevadas, puede entorpecer la formación del esmalte.

Otros medicamentos. Se sabe que otros medicamentos, como los anticoagulantes del grupo de la warfarina, son teratogénicos y se sospecha de otros. No obstante, no es fácil obtener evidencias claras sobre la teratogenicidad de un medicamento en los seres humanos. A menudo se ha dicho que numerosos medicamentos, como el Agente Naranja y algunas de las drogas sociales (por ejemplo, LSD, marihuana), causan defectos congénitos, pro hasta la fecha las pruebas no son del todo convincentes. Por otra parte, numerosos estudios han demostrado una diversidad de complicaciones en el embarazo derivadas del uso de la cocaína, que puede atravesar con facilidad la barrera placentaria. Además de las malformaciones estructurales en órganos como el cerebro, el uso de la cocaína se ha asociado con el crecimiento intrauterino retrasado, parto pretérmino y aborto espontáneo así como trastornos conductuales posnatales como el déficit de atención.

Factores físicos

Radiaciones ionizantes. La radiación ionizante es un potente teratógeno y la respuesta depende a la vez de la dosis y esta relacionada con la etapa en que el embrión se expone a la radiación. Además de numerosos estudios en animales, hay experiencias directas en seres humanos basados en los sobrevivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki y en mujeres embarazadas que reciben altas dosis de radiación (hasta varios miles de rads) por razones terapéuticas. No hay prueba de que las dosis de radiación de niveles diagnósticos (solo unos pocos milirads)sean una amenaza importante para el embrión. No obstante, dado que la radiación ionizante puede causar roturas en el ácido desoxirribonucleico y que también se sabe que puede causar mutaciones, es prudente que las mujeres embarazadas eviten la exposición a la radiación en la medida de lo posible, aunque las dosis en los exámenes diagnósticos de rayos X actuales son tan pequeñas que el riesgo es mínimo.

Aunque la radiación ionizante puede causar diversas anomalías en el embrión (por ejemplo, paladar hendido, microcefalia, malformaciones de las viseras, los miembros y el esqueleto), los defectos del sistema nervioso central son muy importantes en los embriones irradiados. El espectro va desde la espina bífida hasta el retraso mental.

Otros factores físicos. Se han realizado numerosos estudios sobre los defectos teratogénicos de las temperaturas extremas y las diferentes concentraciones de los gases atmosféricos en animales, pero las evidencias que relacionan a cualquiera de estos factores con malformaciones en los seres humanos siguen siendo equívocas . Una excepción es el efecto del exceso de concentración de oxígeno en los bebés prematuros. Cuando ésta era una práctica habitual, se desarrollaba la fibroplasia retrocristaliniana en más del 10% de los bebés prematuros que pesaban menos de 1500 g y en aproximadamente 1% de los que pesaban entre 1500 y 2500g. Cuando se conoció el efecto, cesó la práctica de mantener concentraciones elevadas de oxígeno en las incubadoras y el problema hoy reviste sólo interés histórico.

Factores maternos

Varios factores maternos se han considerado como posibles causantes de las malformaciones congénitas. La diabetes materna suele asociarse con macrsomía fetal y con mortinatos. Las anomalías estructurales son varias veces más frecuentes en los bebés de las madres de la población general . Aunque existe una correlación entre la duración y la gravedad de la enfermedad de la madre y los efectos en el feto, la causa intrínseca de la alteración del desarrollo todavía no se conoce.

En general, la nutrición materna no parece ser un factor importante en la producción de anomalías (el ácido fólico es una notable excepción ), pero si la madre tiene una deficiencia pronunciada del yodo, es probable que el recién nacido muestre signos del cretinismo (crecimiento retrazado, retrazado mental, manos cortas y anchas, dedos cortos, piel seca y dificultad respiratoria).

No hay evidencias de que el abuso del tabaco en una mujer embarazada provoque un aumento en el riesgo de tener un feto de bajo peso al nacer y de una baja tasa de crecimiento posnatal.

Factores mecánicos

Aunque desde hace siglos se ha implicado a los factores mecánicos en la génesis de las malformaciones congénitas, sólo recientemente ha sido posible relacionar malformaciones específicas con causas mecánicas. Varias de las anomalías comunes como el pie zambo, la luxación congénita de la cadera, incluso ciertas deformidades del cráneo pueden ser atribuidas en gran parte a las presiones intrauterinas anómalas que sufre el feto. Esto puede frecuentemente relacionarse con malformaciones uterinas o una cantidad reducida de liquido amniótico (ologohidramnios).

Las bandas amnióticas que presionan los dedos o las extremidades del feo se han considerado como causa de amputaciones intrauterinas (figura 7-15). Estas bandas son el resultado de desgarros de las membranas extraembrionarias durante el embarazo.

PROBLEMAS DEL DESARROLLO QUE TERMINAN EN MALFORMACIONES

Duplicaciones e inversiones de la asimetría.

El ejemplo clásico de la duplicación son los gemelos idénticos. En circunstancias normales ambos gemelos son del todo normales; sin embargo, en algunas raras ocasiones la duplicación es incompleta y se producen los gemelos unidos (También llamados gemelos siameses) (figuras 3-13 y 3-14). Los gemelos pueden estar unidos casi por cualquier lugar y casi en cualquier grado. Con las técnicas quirúrgicas modernas hoy es posible separar a los miembros de algunas parejas de los gemelos unidos. Un tipo de gemelos unidos es el gemelo parásito; en esta situación un miembro de la pareja es relativamente normal pero el otro esta representado por un cuerpo mucho más pequeño que a menudo consta tan solo del torso y los miembros conectados a una zona del embrión huésped cómo la boca o el abdomen inferior ( figura 3-15).

En un alto porcentaje de gemelos unidos un miembro de la pareja ha invertido la simetría en relación con el otro (figura 3-14). Hace más de un siglo, el biólogo Oscar Bateson recopilo un gran numero de casos de inversiones de simetría en estructuras duplicadas en todo el reino animal. Su reconocimiento de este fenómeno se denomina hoy la regla de Bateson (un ejemplo de esta regla aplicado a la duplicación de los miembros se ilustra en la figura 9-9).

En casos poco frecuentes (alrededor de uno por cada 10 mil nacimientos) se encuentra que un individuo por lo de más normal tiene una inversión de la simetría de los órganos internos. La causa de este fenómeno, llamado situs inversus (figura 3-16), todavía no se conoce, pero las investigaciones más recientes sobre las bases genéticas y moleculares de la asimetría corporal ( Pág.73) prometen aclarar esta cuestión en un futuro no lejano.

Interacciones tisulares inductivas defectuosas.

La ausencia o deficiencia de la inducción al comienzo del desarrollo (por ejemplo, la inducción del sistema nervioso central) es incompatible con la vida, pero no hay mal formaciones tardías relacionadas con trastornos de la inducción. La ausencia del cristalino (afaquia) o de un riñón (agenesia renal) pueden deberse a una interacción inductiva ausente o defectuosa.

Ausencia de la muerte celular normal.

La muerte de las células controlada de forma genética o epigénetica (influencias ambientales impuestas sobre un trasfondo genético) es un mecanismo importante para esculpir numerosas regiones del organismo. La ausencia de muerte de las células interdigitales normales se ha asociado con las sindactilia (dedos fusionados) (figura 9-13 A ) y con la persistencia anómala de la cola (figura 8-20 A, para la cola normal ). Este ultimo fenómeno en ocasiones se ha considerado como un ejemplo de atavismo (persistencia de estructuras primitivas desde el punto de vista filogenético).

Fallo en la formación de estructuras tubulares.

La formación de un tubo a partir de una lamina epitelial es un mecanismo fundamental en el desarrollo. Un caso clásico de fallo en la formación de una estructura tubular se observa en el grupo de las anomalías de la espina bifida que se basa en la fusión incompleta del tubo neural (figura 10-39). Algunos de los posibles mecanismos implicados en la formación normal del tubo neural se explican en el capitulo 10.

Problema en la reabsorción de tejidos.

Algunas estructuras presentes en el embrión joven deben reabsorberse para que el desarrollo subsiguiente continué de forma normal; algunos ejemplos de estos son las membranas que cubren los futuros orificios oral y anal. Estas membranas están compuestas por laminillas adosadas de ectodermo y endodermo, pero si llegan a interponerse células mesodérmicas entre las dos y este tejido se vasculariza, es característico que no se produzca la perforación. La atresia anal es una anomalía común de este tipo (figura14-15).

Fallo en la migración.

La migración es un fenómeno importante en el desarrollo que se produce en las cedulas o en un orégano completo. La cresta neural es un ejemplo clásico de las migraciones masivas a nivel celular, y los trastornos de la migración pueden causar anomalías en cualquiera de las estructuras de las que la cresta neural es precursora (por ejemplo, el timo, el tracto de salida del corazón, la medula suprarrenal). Con respecto a los órganos los riñones experimentan una migración progresiva hacia el interior de la cavidad abdominal desde su lugar de origen en la región pélvica, y los testículos migran desde la cavidad abdominal hasta el escroto. Los riñones pélvicos (figura 15-14) y los testículos no descendidos (criptorquidia) son bastante frecuentes.

Detención del desarrollo.

A comienzos de la historia de la teratología, algunas malformaciones se reconocían como la persistencia de estructuras en un estado que era normal en una etapa anterior del desarrollo. Muchos de los patrones del labio leporino y el paladar hendido (figuras 13-17 y 13-18) son ejemplos de detención del desarrollo, aunque es incorrecto suponer que el desarrollo se ha detenido por completo desde la sexta u octava semanas de la embriogénesis.

Otro ejemplo de la persistencia de una etapa anterior en el desarrollo es el conducto tirogloso (figura 13-29), en el cual unas células epiteliales persistentes marcan el camino de la glándula tiroides conforme migra desde la base de la lengua hasta s posición normal.

Destrucción de estructuras ya formadas.

Varias enfermedades o agentes químicos teratogénicos producen malformaciones a causa de la destrucción de estructuras ya presentes. Si la estructura es un primordio incipiente, los tejidos a los cuales iba a dar lugar, sean cuales fueren, dejen de formarse o quedan malformados. El entorpecimiento de la irrigación sanguínea de una estructura puede causar patrones inusuales de malformación. Por ejemplo, en la génesis de la focomelia (figura 7-2), el daño de los vasos sanguíneos proximales puede destruir los esbozos de los segmentos proximales de los miembros, pero las células de la zona distal de la extremidad que da lugar a las manos o a los pies pueden quedar indemnes si la microvascularización distal del primordio ha permanecido intacta.

Ausencia de fusión o incorporación.

Si dos estructuras como los procesos palatinos no se encuentran en el momento crítico, es posible que se queden separadas. De forma similar, los desplazamientos relativos del mesénquima (incorporación) que intervienen en el moldeamiento de la mandíbula pueden no producirse a tiempo o en la cantidad adecuada. Esto explica algunas malformaciones de la región inferior de la cara.

Hipoplasia e hiperplasia.

La formación normal de la mayoría de los órganos y las estructuras complejas requiere de cantidades y distribuciones precisas de proliferación celular. Si la proliferación celular de un órgano en formación es anómala, la estructura puede quedarse demasiado pequeña (hipoplásica) o crecer demasiado (hiperplásica). Incluso problemas de crecimiento relativamente nimios pueden causar afecciones de consideración en regiones complejas como la cara. En ocasiones se presenta el gigantismo de una estructura como un dedo o toda una extremidad. El mecanismo subyacente a este crecimiento excesivo se desconoce.

Defectos del receptor.

Algunas malformaciones congénitas pueden atribuirse a defectos en moléculas receptoras específicas. Una de las que primero se reconocieron fue el síndrome de feminización testicular, en el cual la falta de receptores de testosterona produce un fenotipo femenino normal en un individuo de genotipo masculino (figura 8-12).

Campos defectuosos.

La morfogénesis apropiada de muchas regiones corporales esta determinada por campos morfogéneticos aún desconocidos. Estas regiones del cuerpo están bajo el control de un plano global del desarrollo. En ocasiones, problemas en los límites o en los controles globales de los campos, pueden dar lugar a anomalías masivas. Un ejemplo es la fusión de los campos de los miembros inferiores, que probablemente se debe u un defecto más amplio del campo que controla el desarrollo de la región caudal del cuerpo. Esta anomalía en forma de sirena se denomina sirenomelia (figura 7-1 B), un ejemplo extremo de lo se conoce como el síndrome de regresión caudal.

Efectos secundarios de otras alteraciones del desarrollo

Dado que una gran parte del desarrollo normal implica la estrecha conjunción de procesos individuales o la construcción sobre estructuras ya terminadas, no es sorprendente que varios defectos sean manifestaciones secundarias a otras alteraciones del desarrollo embrionario. Algunos casos de paladar hendido se han atribuido a una aplicación de la base del cráneo de manera que los procesos palatinos, que pueden no hacer contacto en la línea medida.

La probóscide única o la tubular ampliamente separada que aparecen en ciertas anomalías faciales mayores, como la ciclopía (figura 7-16), son muy difíciles de explicar, salvo que se entienda que uno de los varios defectos primarios, ya sea por exceso o por defecto de tejido de la mitad de la cara,impedido la fusión de los dos primordios nasales en la línea media.En el caso de la ciclopía, el defecto primario suele ser una deficiencia en el tejido del prosencefalo los defectos faciales son secundarios a esto.

Defectos de las capas germinales

La comprensión del desarrollo normal puede explicar la base de un grupo de anomalías en apariencia distintas. Las displasias ectodérmicas, que se basan en anomalías de la capa germinal ectodérmica, pueden incluir malformaciones tan diversas como cabello escaso, malformaciones dentales, estatura baja, piel seca y escamosa e hipoplasia de las uñas. Otros síndromes con anomalías fenotípicas diversas se relacionan con defectos de la cresta neural (capítulo 11).

RESUMEN

Los problemas del desarrollo se han reconocido durante siglos, pero sólo en 1941 se demostró una conexión directa entre los teratogenos ambientales y los defectos congénitos humanos.

El desarrollo anormal suele ser el resultado de influencias ambientales impuestas sobre una susceptibilidad genética. Los factores implicados en el desarrollo anormal incluyen la edad, la raza, el país, la nutrición y la época del año. El estudio del desarrollo anormal se llama teratología, y el agente que causa anomalías del desarrollo se conoce como teratógeno.

Los factores genéticos son la causa de numerosos defectos congénitos. El número anormal de cromosomas se ha asociado con la muerte prenatal y síndromes malformativos. Las causas más comunes de anomalías son las monosomías y las trisomías,que por lo general son el resultado de la falta de disyunción durante la meiosis. Otras malformaciones se basan en anomalías de la estructura de los cromosomas, y otras, en mutaciones genéticas.

Entre los factores ambientales que llevan a defectos del desarrollo están las infecciones maternas, los teratógenos químicos, los factores físicos como las radiaciones ionizantes, los factores maternos y los factores mecánicos.

Numerosos mecanismos que alteran el desarrollo pueden intervenir en la producción de una malformación congénita dada. Entre ellos se incluyen las duplicaciones, las interacciones tisulares inductivas defectuosas, la ausencia de la muerte celular normal, el fallo en la formación de estructuras tubulares, alteración en la reabsorción de tejidos, los fallos de las migraciones, la detención del desarrollo, la destrucción de una estructura ya formada, la ausencia de funciones o incorporaciones, la hipoplasia y la hiperplasia, los defectos en los receptores, los campos defectuosos, los efectos secundarios de otros trastornos del desarrollo y los defectos de las capas germinales.

Con el desarrollo tecnológico ahora es posible diagnosticar muchos más defectos congénitos in útero. Algunas de las técnicas diagnósticas son la determinación del cariotipo y el análisis de los cromosomas sexuales en células obtenidas a partir del líquido amniótico, el análisis bioquímico del líquido amniótico, el análisis bioquímico y molecular de las células obtenidas a partir del líquido amniótico o de la biopsia de la vellosidad coriónica, y las técnicas de imágenes diagnósticas, en especial la ecografía. Se han hecho algunos intentos de corregir las malformaciones con cirugía intrauterina.

PREGUNTAS DE REPASO

1.- ¿Tras la exposición materna a qué agente teratogénico durante el primer trimestre del embarazo es posible observar la focomelia?

A. Alcohol

B. Aminopterina

C. Andrógenos

D. Radiaciones ionizantes

E. Talidomida

2.- ¿ Cuáles de estas anomalías pueden atribuirse a un trastorno en la reabsorción de tejidos?

A. Riñón pélvico

B. Labio leporino

C. Atresia anal

D. Agenesia renal

E. Amputación intrauterina

3.- ¿ Cuál de los siguientes factores es responsable del mayor porcentaje de malformaciones congénitas?

A. Infecciones maternas

B. Teratogenos químicos

C. Malformaciones de base genética

D. Radiaciones ionizantes

E. Factores desconocidos

4.- ¿ Se cree que la diferencia de ácido fólico es la principal causa de qué clase de malformaciones?

A. Trisomías

B. Defectos del tubo neural

C. Genitales ambiguos

D. Poliploidia

E. Duplicaciones

5.- ¿ El paladar hendido es el resultado de un defecto en qué mecanismo del desarrollo?

A. Fallo de fusión

B. Fallo de incorporación

C. Defecto en la interacción inductiva tisular

D. Trastorno de la reabsorción tisular

E. Ausencia de muerte celular normal

6.- ¿ Un aumento en la incidencia de qué afección se relaciona estrechamente con el aumento de la edad materna?

A . Trisomía 18

B. Trisomía 21

C. Trisomía 18

D. Anencefalia

E. Genitales externos ambiguos

7.- Una mujer que tuvo una accidente automovilístico y sufrió contusiones abdominales mientras cursaba su cuarto mes de embarazo dio a luz a un bebe con labio leporino. Demando al conductor del otro coche por los gastos asociados con el tratamiento del defecto congénito, basada en que fue ocasionado por el accidente. Se le pide a usted que sirva como testigo para la defensa. ¿ Cuál sería su testimonio?

8.- Una mujer que tomo un nuevo sedante durante el segundo mes del embarazo sintió algo de nauseas después de la ingestión del medicamento y dejo de tomarlo después de un par de semanas. Dio a luz un bebe con un defecto cardíaco septal y demando al fabricante del medicamento con el argumento de que el defecto fue causado por el fármaco que le hizo sentir náuseas. Se le pide a usted que sea testigo para el fabricante. ¿Cuál sería su testimonio?

9.- ¿Cuál es la causa probable de una torcedura pronunciada de un tobillo en un recién nacido?

10.- Un niño de tres años de edad tiene una estatura más baja de lo normal, su pelo es escaso y los dientes son irregulares. ¿Cuál es la base probable de este grupo de defectos?