Inhibidores de la traducción y su importancia médica. Muchos de los antibióticos son utilizados en el tratamiento de infecciones bacterianas son inhibidores de la síntesis de las proteínas de estos organismos. Estos inhibidores puede actuar a nivel de cualquiera de las etapas de la producción. Un antibiótico resulta mucho mejor diseñado cuando su afinidad por las células eucariotas es baja o nula y sin embargo presenta mucha afinidad por las células procarióticas infectantes (Tabla 3.3)

Tabla 3.3. Algunos antibióticos que actúan como inhibidores de la traducción

Control de la expresión genética. La expresión de la información genética, que comprende los procesos de transcripción (especialmente de la ARN polimerasa II) y la traducción, constituye un proceso global que está altamente regulado en tiempo y espacio, pues de él depende que las células pueden contar en cada momento con las proteínas que requieren y en las cantidades suficientes. En los organismos eucariontes esos mecanismos de regulación se ejercen en múltiples etapas del proceso de expresión, actúan simultáneamente  y en cada paso particular uno de ellos prevalece sobre otros, pero todos son igualmente eficientes en el control de la expresión de la información genética.

  En la tabla 3.4 se puede apreciar los diferentes estadios donde se puede producir control de la expresión genética. Obsérvese que existe control a nivel del núcleo y del citoplasma. A nivel nuclear están los eventos pre-transcripcionales, transcripcionales y post-transcripcionales. Le sigue el trafico de los ARN desde núcleo al citoplasma y posteriormente los eventos citoplasmáticos: control  a nivel de la degradación de los ARNm, control de a traducción y el control  del procesamiento o maduración de las proteínas

Tabla 3.4 diferentes niveles de regulación de la expresión de la información genética.

Niveles de control de la expresión genética en eucariontes

Etapas del ciclo celular

 La etapa S o de replicación del ADN es una etapa obligada de la célula antes de dividirse, lo que garantiza la disponibilidad de una copia del genoma para cada una de las células hijas. En general, cada una de las dos cadenas del ADN sirve de molde para la síntesis de las nuevas cadenas. Para la replicación se hace necesario que la cromatina este descompactada par facilitar el desdoblamiento y separación de la doble hélice del ADN.

Cuando todos los eventos de la etapa precedente (G1) han sido completados, un grupo de proteínas especiales empiezan a unirse al ADN en las regiones llamadas orígenes de replicación. Las fuerzas de interacción entre las cadenas del ADN en estas regiones son débiles pues son ricas en AT. Se dice que existen aproximadamente 10000 orígenes de replicaciones del ADN en una célula, lo que hace más rápida la replicación. Las proteínas de la iniciación colaboran en las formaciones de un ojal  en cada uno de los orígenes  de replicación. Una vez separadas las dos cadenas del ADN otro grupo de proteínas se unen al mismo y efectúan la replicación.

  Características generales de la replicación. Entre las características del proceso de replicación se destacan las siguientes:

Se realiza por complementariedad de bases: la secuencia de bases de cada cadena que se sintetiza es complementaria al molde.

Es un proceso gradual y repetitivo:  los desoxirribonucleótidos son añadidos uno a uno por el mismo mecanismo.

El proceso es bidireccional y la síntesis de cada cadena es unidireccional: como se analizara posteriormente, en cada una  de las horquillas de replicación ocurre la síntesis activa de ADN, el proceso  en conjunto es bidireccional. Sin embargo, la síntesis de cada cadena de ADN se realiza siempre en la dirección 5’ – 3’, por lo que es unidireccional.

Es anti paralela: la síntesis de la cadena de ADN se realiza en la dirección 5’ – 3’, mientras la enzima polimerizante lee el molde en dirección 3’ – 5’.

Esta acoplada a la hidrólisis del pirofosfato: en la formación del enlace polimerizante se  libera  pirofosfato, el cual es rápidamente hidrolizado por pirofosfatasas haciendo irreversible la reacción.

Es semi conservativa: cada una de las 2 moléculas de ADN que se obtienen al final del proceso contienen una cadena de la molécula original y una cadena nueva.

Requerimientos de la replicación. Entre los requerimientos más importantes  para la replicación se encuentran

·        ADN molde

·        Desoxirribonucleótidos

·        Ribonucleótidos

·        Proteínas no enzimáticas: que identifiquen los orígenes, desenrollen el ADN, mantengan separadas sus bandas y faciliten la unión de las polimerasas especificas

·        Enzimas como las polimerasas, las helicasas y las ligasas.

·        Las células de los organismos eucariontes presentan muchas mas ADN polimerasas que los procariontes. Son de cinco tipos principales: a, b, g, s, y e. Las ADN polimerasas á ä y å son las que participan en la replicación.

·        Etapas y eventos fundamentales: la replicación, al igual que la transcripción y la traducción, puede ser divida para su estudio en cinco etapas:

1.      Pre iniciación: ensamblaje del sistema sintetizador

2.      Iniciación: colocación de los primeros precursores.

3.      Elongación: crecimiento de la cadena

4.      Terminación: fin del proceso

5.      Posteriormente: modificaciones que experimenta la molécula hasta ser totalmente funcional

La Pre iniciación de la replicación. Numerosos estudios acerca de los mecanismos de replicación del material genético y de su regulación han ido conduciendo progresivamente a la descripción de una serie  de factores necesarios para su inicio y control. Existen secuencias de ADN que indican por donde se inicia la replicación y que se conocen como Secuencias de Replicación  autónoma (SRA), las cuales coinciden con los orígenes de replicación. Los eucariontes tienen en cada  cromosoma muchos origines de replicación. Y como consecuencia, muchos replicones (unidades de replicación).

Un complejo de 6 proteínas reconoce los orígenes de replicación, denominado complejo de reconocimiento de origen (CRO). Estas proteínas son esenciales para la viabilidad celular y necesarias, pero no suficientes, para iniciar la replicación del ADN. Otras proteínas iniciadoras sin necesarias, entre ellas algunas con actividad  helicasa (enzima que separan la doble hélice del ADN, utilizando ATP como fuente de energía). Entonces se produce la apertura de la doble hélice en cada origen de replicación. A estas hebras vuelvan a unirse, y a estas estructuras que se generan se les denomina ojales o bulbos de replicación

La iniciación de la replica. A partir de este momento se describirá lo que ocurre en una de las dos horquillas de replicación pues en ambas ocurre lo mismo. A este zona se une la ADN polimerasa α o ε (polimerasa α/ε) y posteriormente la ADN polimerasa α. La polimerasa ? tiene actividad de ARN polimerasa y tomando como molde el ADN, sintetiza un pequeño fragmento de ARN, denominado ARN iniciador, de aproximadamente 10 ribonucleotidos, que es alargado por esta misma enzima con desoxirribonucleótidos, hasta formar un polímero de unos 20 nucleótidos.

La elongación de la replicación. Varios factores proteics entran ahora en juego y se activa la acción de la ADN polimerasa δ/ε, que alarga la cadena, siempre en dirección 5’ – 3’. Como las bandas del ADN molde son anti paralelas, el movimiento de la horquilla hace que la cadena que se forma utilizando como molde la banda que tiene dirección 3’ – 5’, se sintetice de forma continua (recordar que las ADN polimerasas leen el molde en dirección 3’ – 5’, mientras sintetizan 5’-3’), denominándose cadena conductora. Por su parte, la cadena que forma utilizando como molde la banda que tiene dirección 5’ – 3’ se sintetiza de forma discontinua o por fragmentos, ya que cada cierto tramo ahí que reiniciar la replicación, con la formación de ARN iniciadores por la polimerasa ? que puedan ser alargados. Esta cadena se denomina cadena conducida o retardada, y los fragmentos que se van formando se conocen como fragmentos de Okazaki. Como una hélice se sintetiza de forma continua y la otra lo hace de forma discontinua, se dice que la replicación es semi discontinua (Figs 3.110 y 3.111)

A medida que se produce la síntesis, los fragmentos iniciadores que contienen un pequeño tramo de ARN deben ser eliminados y sustituidos por ADN. En este proceso interviene una helicasa para separar el hibrido ARN-ADN, una endonucleasa, que elimina el fragmento, quedando un espacio que es rellenado por la ADN polimerasa σ; la brecha es luego sellada por una ADN ligasa.

La terminación de la replicación. El proceso descrito anteriormente, permite la replicación de casi todo el ADN, excepto la de los extremos de los cromosomas, denominados telómeros. Los telómeros están formador por aproximadamente 1000 copias de secuencias repetidas en tándem y son sintetizados por enzimas llamadas telomerasas. Estas enzimas presentan ARN en su estructura, el cual es complementario a la secuencia de los telómeros, y se utiliza como molde para alargarlos. Por tanto, las telomerasas son ADN polimerasas ARN dirigidas, por lo que son transcriptasas inversas. Sin telomerasas el ADN no puede replicarse totalmente. Lo cual implica una pérdida progresiva de material genético y un límite para el número de divisiones celular.

La posterminacion de la replicación. Uno de los eventos mas importantes de esta etapa es la metilación de algunas bases en las nuevas hebras de ADN. Estas metilaciones son importantes en la regulación de la expresión de genes y constituyen señales para la corrección de errores que se pueden producir durante la replicación y para la reparación de los daños en el material genético, aspectos que se analizaran más adelante.

Rectificación de los errores de la replicación. Los procesos de la replicación del ADN tienen una exactitud muy elevada, ya que la posibilidad de error es de una por cada 109-1010 nucleótidos incorporados por las ADN polimerasas. Los errores que se pueden producir pueden ser de tres tipos:

·        Mal apareamiento de bases

·        Inserción de bases

·        Supresión de bases

Estos errores son rectificados al final de la etapa S, antes de que produzca la transición hacia la etapa G2, de la forma siguiente:

·        Reconocimiento del sitio con el error por parte de proteínas especificas para los diferentes tipos de errores

·        La hebra que contiene el error es cortada en un sitio por la actividad hidrolítica de una endonucleasa. Este sitio puede ser alejado de la base incorrecta hasta 2000 pb.

·        Una exonucleasa se encarga de ir eliminando uno a uno los nucleótidos de ese sector

·        La polimerasa s se encarga de incorporar los nucleótidos correspondientes.

·        Finalmente la ADN ligasa sella la brecha

Inhibidores de la replicación y su importancia medica. Algunos antibióticos y antivirales actúan inhibiendo la replicación, entre los que se encuentran los que actúan sobre:

·        La cadena molde: actinomicina D y la Metropsina.

·        Las proteínas replicativas: ácido Nalidíxico, Novobiocina.

·        La cadena en crecimiento: AZT (tratamiento del SIDA), la desoxiadenosina, la didanosina (ddl), la timidita (fig 3.112)

Etapa G2 del ciclo celular

Las fases G1 y G2 proporcionan tiempo adicional para el crecimiento. En la etapa G2 en la célula se verifica si se ha completado correctamente la fase S, y si no hay problemas entra a la mitosis. Si luego de finalizada la fase S existe algún daño en el ADN, durante la etapa G2 se activan los llamados mecanismos de reparación de daños.

Daños posibles al ADN

Se entiende que un daño al ADN es la alteración en la secuencia polinucleotídica (estructura primaria) que produce una alteración del contenido informativo del mismo. Entre sus causas se encuentran: 

Errores en la replicación. Se debe recordar que existen mecanismos para la corrección de errores que se produzcan durante la replicación, pero a pesar de esto pueden persistir algunos. De esta forma, los errores que se  pueden producir durante la replicación y no son corregidos constituyen una de las causas de daño al ADN

Daños exógenos. El ADN está en constante estrés ambiental. Diversos agentes químicos y físicos pueden dañarlo, entre los que se encuentran: las radiaciones ionizantes y ultravioleta (UV), y los agentes alquilantes como  el acido nitroso, que puede ser formado dentro de la célula a partir  de sus precursores, como son las nitrosaminas, los nitritos y los nitratos, y que es un potente desaminador de la citosina formando uracilo

Las consecuencias de tales daños al ADN pueden ser:

·        Modificaciones de las bases nitrogenadas

·        Formación de dímeros (por ejemplo dímeros  T-T): la exposición de una célula a la luz UV puede causar la unión covalente de dos pirimidinas adyacentes ( comúnmente dos timinas) provocando la formación de un dímero,  que impide al ADN  polimerasa su avance por la hebra en replicación

·        Supresión de bases

·        Ruptura de una o ambas hebras del ADN

Mecanismos de reparación de daños

Las células poseen mecanismos específicos para la reparación de los daños que se pueden producir sobre el ADN. Existen dos tipos principales de sistemas de reparación: la reparación directa, en la que se produce la  reversión directa del daño, y la reparación indirecta, en la que se que se produce  la eliminación y sustitución de la zona dañada. Los sistemas de reparación directa pueden ser dependientes de la luz (foto reactivación) o ser independientes de esta (reparación oscura) Los sistemas de reparación indirecta son siempre independiente de la luz y pueden ser de varios tipos, entre los que se incluyen la reparación por escisión de bases y por escisión de nucleótidos; este último es el mecanismo más generalizado en los organismos eucariontes, por lo que será analizado a continuación.

La reparación por escisión de nucleótidos permite reparar daños fundamentales que provoquen distorsión de la doble hélice del ADN (incluyendo la causada por dímeros Timina-Timina). Los pasos que se siguen en este mecanismo pueden resumirse de la forma siguiente:

1.      Reconocimiento del sitio dañado por proteínas especificas

2.      La hebra que contiene la zona dañada es cortada a ambos lados del daño por endonucleasas

3.      Helicasas desenrollan la doble hélice en esa zona provocando la separación del segmento donde se encuentra el daño.

4.      La polimerasa β se encarga de incorporar los nucleótidos correspondientes

5.      Finalmente la ADN ligasa sella la brecha

Pero no todas las mutaciones producen alteraciones en el organismo, pues existen diferentes tipos y, por tanto, sus consecuencias son también diferentes

Tipos de mutaciones:

Según su origen las mutaciones pueden ser: espontáneas o inducidas

Según el grado de afectación sobre el material genético pueden ser: mutaciones o aberraciones cromosómicas, cuando se afecta un sector grande la molécula de ADN, que puede visualizarse al microscopio, o mutaciones génicas, cuando se afecta una o muy pocas bases nitrogenadas, por lo que el daño es a nivel del gen.

Las mutaciones génicas pueden ser de varios tipos: inserción, sustracción o cambio de bases. Las más frecuentes es la mutación puntual que consiste en la sustitución de una base por otra.

Las mutaciones pueden ocurrir en las secuencias de bases que codifican para la secuencia de  aminoácidos, o en las secuencias que forman parte de los sectores de regulación. En el primer caso podrán afectar la calidad de la proteína que se sintetice y en el segundo la cantidad.

Daños no reparados. Mutaciones

Si a pesar de la existencia de los mecanismos de reparación, o cuando existen deficiencias de los mismos, el daño en el ADN persiste, se convierte entonces en una mutación. Una mutación es por tanto toda alteración permanente del ADN y que se transmite a los descendientes.

Existen varias enfermedades debidas a deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN, y que se relacionan por tanto con la acumulación de mutaciones, entre las que se destacan: el cáncer de colon hereditario no polipósico, que es el mas común de los tipos de cáncer hereditarios en humanos, y el Xeroderma pigmentosum.

En la enfermedad genética conocida como Xeroderma pigmentosum las células pierden la capacidad de reparar el ADN dañado, lo que conlleva a una acumulación de mutaciones  y como consecuencia se produce el cáncer en la piel.

La forma más común es la que se relaciona con la ausencia en la expresión de la enzima endonucleasa UV (Fig. 3114)

Pero no todas las mutaciones producen alteraciones en el organismo, pues existen diferentes tipos y, por tanto, sus consecuencias son también diferentes.
Tipos de mutaciones.      

Ejemplos de algunos tipos de mutaciones puntuales:

•   Mutación silente. Es aquella en la que el cambio producido en el ADN se expresa en un codón que aunque presente una base cambiada sigue codificando el mismo aminoácido (por el carácter degenerado del código genético).

•   Mutación sin sentido. El cambio producido en el ADN hace que se transforme un codón de lectura (codifica un aminoácido) en un codón de terminación. Esto traerá como consecuencia que durante la traducción se produzca la terminación prematura de la síntesis de la proteína, produciéndose una proteína inservible; esta consecuencia se agrava mientras mas cercano se encuentre este nuevo codón de terminación del sitio de iniciación de la tra­ducción.

•   Mutación por error. Es aquella en la que el cambio producido en el ADN se
expresa en el codón cambiando su significado, correspondiendo a otro
aminoácido. Sus consecuencias dependerán de la importancia que tenga el
aminoácido que es sustituido en la estructura de la proteína. Por ejemplo: si
se produce un cambio de un aminoácido polar por otro polar, las consecuencias serán menores que si se sustituye por uno apolar; si el aminoácido cambiado forma parte de un sitio de reconocimiento molecular, las consecuencias serán más graves

Las mutaciones son la causa de las denominadas Enfermedades Moleculares, en las que se produce la alteración cuantitativa y/o cualitativa de proteínas; son por tanto enfermedades hereditarias, cuyas manifestaciones dependerán de la proteína afectada.

 La transición De G2 a M

A mediados de la etapa G2 ocurre el transporte de una ciclina (ciclina B) del citoplasma hacia el núcleo y ocurre la activación de una quinasa (Cdkl), que favorece la formación del complejo promotor de la mitosis. La fosforilación de ciertas proteínas desencadena cambios que promueven el inicio del empaquetamiento de la cromatina.

3.10. LA DIVISIÓN CELULAR

Todos los organismos vivos utilizan la división celular, bien como mecanismo de reproducción, o como mecanismo de crecimiento del individuo. Los seres unicelulares utilizan la división celular para la reproducción y perpetuación de la especie: una célula se divide en dos células hijas genéticamente idénticas entre sí e idénticas a la original, manteniendo el número cromosómico y la identidad genética de la especie. En organismos pluricelulares la división celular se convierte en un proceso cíclico destinado a la producción de múltiples células; ocurre en la fase M del ciclo celular, existiendo dos tipos de división celular: la Mitosis, en las células somáticas, y la Meiosis en las células sexuales.

Antes de comenzar a estudiar la división celular, es importante analizar la estructura de los cromosomas. Los cromosomas consisten en dos moléculas de ADN (junto con sus proteínas asociadas las histonas) que se conocen con el nombre de cromátides. El área donde ambas cromátides se encuentran en contacto se conoce como centrómero; en la parte externa del centrómero se encuentra el cinetócoro. Los extremos de los cromosomas toman el nombre de telómeros y en ellos se encuentran secuencias repetidas de ADN

Fig 3.117

Dependiendo de la posición del centrómero los cromosomas se clasifican en:

·        Telocéntricos: Con el centrómero en un extremo.

·        Acrocéntricos: Uno de sus brazos es muy corto.          

·        Submetacéntricos: Brazos de diferente longitud

·        Metacéntrico. Brazos de igual longitud.    

Otro aspecto importante es el concepto de ploidía. La ploidía se refiere al número de grupos o "juegos" de cromosomas en una célula.-Los organismos diploides, como lo indica su prefijo, son aquellos que tienen dos "juegos" de alelos, uno por cada progenitor. En los seres humanos, cada célula somática posee un número idéntico de cromosomas (46) los cuales se presentan de a pares (23 pares); un miembro de cada par proviene de cada padre. Cada miembro del par se denomina homólogo, así el ser humano tiene 23 pares de homólogos

El número original de cromosomas de una célula se denomina número diploide. Diploide se abrevia como 2n (Fig. 3.118).

Figura 3.118.

Las células sexuales tienen un sólo juego de cromosomas, que se abrevia como n, y por lo tanto son células haploides. Los organismos con más de dos grupos o juegos de cromosomas se denominan poliploides.

MlTOSIS     

La mitosis es el proceso de división de las células que da lugar a dos nuevas células, generalmente idénticas. En este proceso ocurre la separación de los componentes celulares entre lar, 2 células hijas.

Durante la mitosis. los cromosomas replicados se posicionan cerca de la mitad de ¡a célula y luego Se segregan, de manera tal que cada célula resultante recibe una copia de cada cromosoma original (Si se comienza con 46 cromosomas en la célula original se termina con 46 cromosomas en las 2 células hijas).

Fases de la mitosis       

Las fases de la mitosis son: profase, metafase, anafase y telofase.

Profase. Al final de la rase G2 empieza la mitosis, y la profase es la primera
fase de esta etapa. Durante la fase G2 la cromatina sufre una progresiva condensación debido al súper empaquetamiento. Según avanza la profase, la cromatina se sigue condensando hasta formar ¡os cromosomas, los cuales van individualizándose y van apareciendo como estructuras perfectamente diferen­ciadas dentro del núcleo celular

Este empaquetamiento de la cromatina es fácilmente entendible desde un punto de vista funcional del proceso. Pensemos en esa madeja a la cual nos referíamos al hablar del núcleo en interfase; separar todo ese material sería muy difícil, es más sencillo si todo está condensado, individualizado, y las dos mitades se separar (las llamadas cromátides) perfectamente diferenciadas.

Mientras la cromatina continúa condensándose se va haciendo visible su estructura en dos cromátidas unidas. En el citoplasma los centríolos, que se han dividido antes de comenzar la profase, migran a los polos y entonces se forma el huso mitótico mediante la polimerización de los microtúbulos. El huso queda­rá» conformado por dos hemihusos a los cuales se unirán posteriormente los cromosomas. Los centrómeros (o constricciones primarias) de los cromosomas se vuelven claramente visibles, debido a que se han asociado a placas proteicas a ambos lados: el cinetócoro

(Fig. 3.117).

El nucléolo desaparece y la envoltura nuclear se rompe y disgrega. En el citoplasma el retículo endoplasmático y el complejo de Golgi se fragmentan en vesículas, se desorganiza el citoesqueleto, la célula pierde su adhesividad por lo que pierde su forma original y se hace esférica

(Fig. 3.119).

Metafase. La metafase es la fase que sigue a la profase. La cromatina alcanza su condensación máxima, siendo esta la fase en que se observan perfectamente formados los cromosomas. Los cromosomas completamente formados migran al ecuador de la célula, donde !as fibras del huso se unen a las del cinetócoro, quedando los cromosomas ubicados en el plano ecuatorial de la célula unidos a las fibras de los hemihusos.

Los cromosomas además de estar en el centro, están orientados anfítélicamente, esto es, las dos cromátides orientadas hacia polos opuestos de la célula. Algunos autores distinguen una fase intermedia de la mitosis. Entre la profase y la metafase; dicha fase se denomina prometafase y estaría comprendida desde que los microtúbulos entran en contacto con los cinetócoros hasta que se forma la placa ecuatorial con los cromosomas dispuestos en ella.

Anafase. Cuando todos los cromosomas están dispuestos en la placa ecuatorial, se produce una nueva señal en la célula que provoca que cada centrómero se divida y que cada cinetócoro hermano sea arrastrado hacia un polo distinto de la célula. Esta separación de cinetócoros conlleva la separación de los cromátidas hermanas, con lo cual el cromosoma se escinde en sus dos cromátidas y cada una de ellas migra hacia un polo celular distinto. Como cada cromátida es genéticamente igual a su hermana, a cada polo celular se dirige una información genética idéntica. Por lo tanto, la anafase se caracteriza por la separación y migración de las cromátidas hermanas a polos opuestos de la célula (Fig. 3.121).

Telofase. En la telofase, los cromosomas llegan a los polos de sus respectivos hemihusos, la membrana nuclear se reconstituye, los cromosomas se desenrollan y pasan a formar la cromatina, se reconstituye el nucléolo, que había desaparecido en la profase. Para que la división celular se complete surge una constricción en la zona media de la célula, alargada, que se ha llamado surco de segmentación, porque al profundizarse separa a la célula en dos partes.

Por lo regular se identifica debajo del surco de segmentación un haz anular de microfílamentos de actina, cerca de la membrana plasmática. La actina al interactuar con la miosina produce una fuerza que pone en tensión el anillo y profundiza el surco. El haz de microtúbulos del huso que aún conectan a las células hijas mientras se profundiza el surco ha recibido el nombre de "cuerpo rnedio". Cuando las células hijas se separan al final de la segmentación puede Quedar un resto del cuerpo medio unido a las células nuevas y persistir hasta la iriterfase. Este proceso de división del citoplasma se conoce como citocinesis .

En la citocinesis ocurre la división y la relocalizacíón de las mitocondrias. El aparato de Golgi y todo el citoplasma en cada nueva célula; además, se preestablece el citoesqueleto. Donde antes había una célula ahora existen dos pequeñas con e! mismo número de cromosomas y la misma información genética. En estos momentos una de las células hijas queda determinada en tanto la otra pasa a formar la célula madre. Estas células determinadas pueden luego diferenciarse de acuerdo al linaje celular al cual pertenecen.

En la figura 3.123 se muestra un esquema que resume los eventos fundamentales de cada fase de la mitosis.

MEIOSIS

Cuando las células sexuales (femeninas y masculinas) se dividen, el resultando no es un par de nuevas células con la dotación cromosómica completa (diploide o 2n) sino que originan células con la mitad del número cromosómico (haploide ). Estas células reproductivas son los gametos, y la división que los origina es la meiosis.

La meiosis es pues un tipo de división celular especial que ocurre en las células sexuales y que se caracteriza porque a cada duplicación del ADN siguen dos divisiones celulares sucesivas. De esta forma la célula, que después de pasar por la fase S del ciclo celular y duplicar el número de cromosomas es tetraploide (4n), reduce su número de cromosomas hasta devenir en una célula haploide con un número (n) de cromosomas.

Cuando un gameto femenino se une al masculino el resultado es una nueva célula, el cigoto, con la dotación cromosómica nuevamente diploide Este tipo de producción que involucra la unión de diferentes gametos se denomina reproducción sexual.

En la mitosis se mantiene la ploidía original de la célula, mientras que en la meiosis se reduce a la mitad los "juegos" de cromosomas; por lo tanto, al producirse la unión de los gametos (fecundación) se restablece la ploidía original. Los procesos esenciales de la meiosis consisten en:

 

1. Reducción del número de cromosomas a la mitad del número característico
   de la especie.     
2. Segregación al azar de los cromosomas.
3. Recombinación genética.

Fases de la meiosis

En la meiosis ocurren dos divisiones celulares sucesivas, Meiosis I (Reducción) y Meiosis II (División). La meiosis-produce por tanto 4 células haploides. A la meiosis también se le conoce como división reduccional. 1. Meiosis I

Profase I. El hecho más relevante de la meiosis I es que durante la profase I tiene lugar el apareamiento de los cromosomas homólogos efectuándose el proceso de recombinación genética.

La profase I tiene una duración larga, en particular en el caso del sexo femenino. Se caracteriza además por presentar varias fases como son: leptonema, cigonema, paquinema, diplonema y diacinesis.

— Leptonema (del griego leptos: delgado y nema: filamento): durante el leptonema el núcleo aumenta de tamaño y los cromosomas comienzan a visualizarse, sin embargo, son diferentes a los de una mitosis ya que son delgados, pese a que ya han duplicado su ADN durante la fase S de la interfase y poseen 2 cromátidas cada uno.

-  Cigonema (del griego zygon: pareja): en esta fase los cromosomas homólogos replicados se alinean formando estructuras llamadas tétradas, por estar for­madas por las dos cromátidas de cada cromosoma, y por lo tanto cuatro en total,  denominándose bivalentes.

Entre los cromosomas homólogos se forma el complejo sinaptonémíco. El mismo está integrado por dos componentes laterales formados por proteínas básicas,.ricas en lisina y arginina, y un componente central que tiene además. ARN. La sinapsis resultante se realiza a través de filamentos transversales y la red longitudinal del componente central. También aparecen estructuras elipsoidales densas denominadas nódulos de recombinación. Funciona a modo de cierre entre los cromosomas homólogos (Fig. 3.124).

- Paquinema (del griego pachys: grueso): los cromosomas se acortan y se completa el apareamiento ce los homólogos. El evento más importante en esta fase es el fenómeno de entrecruzamiento o crossing-over. Durante el entrecruzamiento un fragmento de una cromátida puede separarse e intercambiarse por otro fragmento de su correspondiente homólogo. El nódulo de recombinación sería el lugar donde se produce el entrecruzamiento, ya que es un complejo multienzimático encargado de reunir las comatidas paternas y maternas y producir en ellas los cortes y empalmes necesarios. El fenómeno de entrecruzamiento se visualiza como una estructura especial llamada quiasma

De éste modo, en lugar de existir dos tipos de cromosomas, se producen cuatro, el cual duplica la variabilidad del genotipo de los gametos.

— Diplonema (del griego diploos: doble): en esta fase los cromosomas homólogos se separan, aunque todavía permanecen unidos a nivel de los quiasmas. El complejo sinaptonémico se desintegra. En la mujer este periodo es tan largo que va desde el 7° mes de vida intrauterina hasta la pubertad para los primeros ovocitos, y en los últimos se extiende hasta que la mujer finaliza su vida reproductiva activa.

- Diacinesis: la condensación de los cromosomas se hace más marcada, el nucléolo desaparece, se rompe la envoltura nuclear, y se forma el huso acromático.

Metafase I. En la Metafase 1 las tétradas se alinean en el ecuador de la célula. Las fibras del huso se "pegan" al centrómero de cada par cíe cromosomas homólogos y los eventos subsiguientes son similares a la mitosis.

Anafase I. Durante la Anafase I las tétradas se separan y cada par de cromosomas es arrastrado a los polos opuestos de la célula por las fibras del huso. En la Anafase I los centrómeros de los cromosomas permanecen intactos.

Telofase I. La Telofase I es similar a la telofase de la mitosis. Dependiendo de la especie de que se trate, se puede formar o no la nueva envoltura nuclear.

La telofase está seguida por una interfase denominada intercinesis; a diferencia de la interfase mitótica, no hay duplicación del material genético ya que cada cromosoma ya tiene dos cromátides. La otra diferencia es que estas cromátides-hermanas ya no son genéticamente idénticas, debido al fenómeno de entrecruzamiento

2. Meiosis II. Profase II.

La Meiosis II es muy similar a la mitosis. Durante la Pro fase II, la envoltura nuclear (que se formó durante la Telofase I) se desintegra; se forman los hemihusos con la participación de los centríolos.

Metafase II. La Metafase II es similar a la de la mitosis. Los cromosomas se disponen en el plano ecuatorial de la célula y las fibras del huso se unen a las caras opuestas de los centrómeros en la región del cinetócoro.

Anafase II. Durante la Anafase II, el centrómero se divide y las cromátidas, ahora cromosomas hijos, son segregadas a les polos opuestos de la célula.

Telofase II. La Telofase II es idéntica a la Telofase de la mitosis.

Consecuencias genéticas de la meiosis:

·        Se produce una reducción del número de cromosomas a la mitad de una célula diploide y se forman células haploides n (con 23 cromosomas cada una). Esta reducción a la mitad es la que permite que el fenómeno de la fecundación mantenga el número de cromosomas de la especie.

·        Se lleva a cabo la recombinación de la información genética heredada del padre y la madre, mediante el apareamiento de los cromosomas homólogos y el consecuente crossing-over, que permite que se intercambie la información. La consecuencia de este fenómeno es que ningún hijo heredará un cromosoma íntegro de uno de sus abuelos.

·        La separación de los cromosomas paternos y matemos recombinados, durante la anafase I y la II, se realiza completamente al azar, por lo que esto contribuye al aumento de la diversidad genética.

En la figura 3.126 se muestra un esquema de la gametogénesis (proceso de formación de los gametos), en el que se puede apreciar las etapas generales dela

3.11  MUERTE CELULAR

La muerte celular se puede producir de dos maneras diferentes: por necrosis y por apoptosis. La necrosis es la muerte celular accidental, que se produce de forma pasiva y que sigue a una agresión celular con daño severo de las membranas. La apoptosis es un proceso activo en respuesta a una variedad de estímulos fisiológicos y patológicos. En este material se expondrán las caracte­rísticas más generales de ambos tipos de muerte.

apoptosis

La apoptosis es un proceso fisiológico esencial para el normal funciona­miento de los organismos pluricelulares, cuya información está contenida en el genoma y que está profundamente influenciada por el entorno extracelular; es un tipo de muerte que la propia célula ejecuta, que curre como parte del desarrollo normal y como respuesta a una variedad de estímulos fisiológicos y patológicos. La apoptosis se considera como la contrapartida de la división celular.

Todas las células del organismo están programadas genéticamente para ejecutar su propia muerte. Por ejemplo, durante la embriogénesis, además del aumento progresivo de formación celular, se presenta una pérdida constante de numerosas células debido al proceso normal de desarrollo del embrión y como diferenciación de sus órganos; en el feto, la desaparición de las membranas interdigitales con separación de los dedos se produce por apoptosis.

En nuestra piel se presentan fenómenos de maduración acelerada con la consiguiente muerte programada de los queratinocitos (células que forman la epidermis de la piel), los cuales a medida que se diferencian ascienden hacia la superficie y mueren por apoptosis; algo similar sucede con el pelo y células de las mucosas.

La apoptosis tiene por finalidad eliminar:

•   El exceso de células

•   Las células dañadas

•   Las células que representan un peligro potencia! para el organismo

Entre sus características se encuentran las siguientes:

1. Ocurre en células aisladas.

2. Las células moribundas pierden la adhesividad a las células vecinas, cam­biando de forma y redondeándose.

3. Se condensa el núcleo y aumenta su coloración (picnosis); el citoplasma también se condensa con aumento brusco de la densidad intracelular

4. La cromatina se margina y se adhiere a la envoltura nuclear y el ADN se fragmenta en múltiplos de nucleosomas.

5. Más tarde el núcleo se fragmenta (cariorrexis).

6. El retículo endoplásmico se dilata, mientras los otros organelos permanecen aparentemente intactos.

7. En la superficie celular se forman yemas que pueden tener en su interior organillos celulares (incluso el propio núcleo), que más tarde se separan .de la célula dando origen a múltiples vesículas rodeadas de membrana llamadas cuerpos apoptóticos.

8. En el citosol se produce un Incremento moderado, pero sostenido, de la concentración de calcio.

9. La membrana plasmática pierde su asimetría y las fosfatidilserina cargadas negativamente, características de la monocapa interna de la membrana plasmática, quedan expuestas al exterior de la célula, constituyendo esto una de las señales que reconocen los fagocitos para la eliminación de los cuerpos apoptóticos.

10. Como las células muertas por apoptosis no vuelca su contenido al espacio intersticial no se produce reacción inflamatoria, es decir, no se acompañan por leucocitos o glóbulos blancos de la sangre (ni se liberan los eventuales virus intracelulares). Esto último hace que la muerte por apoptosis resulte un mecanismo de defensa contra la invasión por virus dado que estos no pueden propagarse.

11. El proceso es muy rápido y los cuerpos apoptóticos desaparecen rápida

Etapas del proceso apoptótico  

Este proceso de eliminación de células en forma programada, tiene características morfológicas típicas que la diferencian de la necrosis. Se pueden distinguir tres etapas:

·        Inducción. Comienza con el reconocimiento de la señal de muerte externa, donde pueden participar receptores que son proteínas de membrana, o de muerte interna, en cuyo control participa la mitocondria; su transducción por medio de moléculas adaptadoras citoplásmicas a efectores, conduce hacia los procesos de ejecución.    

·        Ejecución. Se pone en marcha una maquinaria celular de muerta que incluye cascadas de enzimas, denominadas caspasas, y otras enzimas como las endonucleasas y la transglutaminasa, cuyos sustratos son diversas molécu­las celulares.

·        Fagocitosis. En esta etapa participan células fagocíticas como los macrófagos e incluso células parenquimatosas vecinas.

El equilibrio u homeostasis celular se da entre dos acontecimientos importantes de la vida celular: su proliferación y su muerte, de tal manera que se mantiene un número adecuado de células, en cada linaje o estirpe celular. Recordemos que un ser humano adulto tiene alrededor de 1014 células y se calcula que en 60 años hemos recambiado alrededor de 1017 células. Un exceso de proliferación celular o falta de muerte programada provocaría una hiperplasia y a veces una neoplasia, por el contrario un exceso de apoptosis está asociada con enfermedades degenerativas.

De este modo la apoptosis está involucrada en muchos procesos patológicos (enfermedades). En algunos casos se plantea que la enfermedad se produce un exceso de apoptosis y en otras se plantea un defecto de dicho proceso.

A continuación se presenta una tabla con algunas enfermedades donde la muerte celular por apoptosis tiene un significado particular.

Necrosis

Este tipo de muerte ocurre en situaciones patológicas, cuando la célula es sometida a una lesión que origina daño severo de las membranas. La lesión de la membrana plasmática altera la capacidad de mantener la homeostasis, ingresan a la célula agua e iones provenientes del comportamiento extracelular, las estrechuras citoplasmáticas aumentan su volumen y terminan por romperse, con la liberación en el medio intra y extracelular de enzimas lisosómicas y de otras substancias (incluidos virus intracelulares si la célula estaba infectada).

Las enzimas lisosómicas liberadas complementan la lisis de los componentes celulares y a su vez dañan el tejido vecino, originando una respuesta inflamatoria y posteriormente cicatrización. En la necrosis se afectan grupos celulares, más que a células aisladas.

FIG3.129