1.8  NÚCLEO Y CICLO CELULAR

Las células proliferan aumentando su contenido de moléculas y de organelos, es decir, crecen en masa o tamaño, y duplican sus cromosomas para posteriormente dividirse en dos células hijas que son genéticamente iguales a la célula progenitora. La proliferación celular tiene lugar de un modo controlado de acuerdo a las necesidades generales del organismo.

El ciclo celular es el proceso ordenado y repetitivo en el tiempo en el cual la célula crece y se divide originando dos células hijas.

Todas las células se originan de otra ya existente. De este modo se puede decir que el ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y que termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas. Teniendo en cuenta esto, el ciclo celular puede considerarse como una sucesión repetitiva de estados en el tiempo.

La duración del ciclo celular varía según la estirpe celular siendo su duración media de unas 24 horas. Las células que no se están dividiendo no pertenecen al ciclo celular, sino que están fuera, en fase G0, como se verá más adelante. De esta forma, las células que se encuentran en el ciclo celular se llaman células proliferantes y las que se encuentran en fase G0, se llaman células quiescentes.

FASES DEL CICLO CELULAR

La célula puede encontrarse en dos etapas del ciclo claramente diferenciadas:

·        La etapa de división celular o etapa M.

·        La etapa de interfase o de no división, en la cual la célula realiza sus funciones específicas y, si la misma está destinada a la división celular, realiza la duplicación del ADN. Se divide a su vez en 3 etapas: G₁, S y G₂.

Etapa de división celular o etapa M

En esta etapa ocurre la división  celular en la cual, si la célula progenitora es una célula somática, se originan dos células hijas idénticas en contenido de ADN a la célula progenitora. En estas células se le denomina mitosis a esta etapa y comprende las siguientes fases: profase, metafase, anafase y telofase.

En el caso de que la célula progenitora sea una célula germinativa, luego de la duplicación del ADN se producen dos divisiones celulares sucesivas; a esta división celular especial se le da el nombre de meiosis. Estas dos divisiones celulares sucesivas reciben los nombres de primera división meiótica y segunda división meiótica.

Etapa de la interfase

Es el período comprendido entre dos divisiones celulares sucesivas. Esta es la etapa más larga del ciclo celular, ocupando casi el 95% del ciclo, y comprende tres etapas o fases:

·        Fase G₁. Es la primera fase del ciclo celular, en la cual ocurre el crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el período que transcurre entre el fin de una división y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración variable: en el caso de las células somáticas del individuo adulto puede durar entre 6 y 12 horas, sin embargo, en las células que derivan del cigoto la duración de ésta etapa es tan breve que se considera inexistente. Durante ésta etapa, la célula somática dobla su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes como resultado de la expresión de los genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. También en la etapa G₁ queda determinado el destino de la célula, la cual puede: continuar el ciclo celular, diferenciarse y salir a G0, activarse, pasar a la senescencia o morir.

·        Fase S. Es la siguiente etapa de la interfase, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN. Como resultado de esto cada cromosoma queda formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN se produce la duplicación de proteínas nucleares y en lo adelante el núcleo celular tendrá el doble de proteínas nucleares y de ADN que la principio. Esta etapa tiene una duración entre 6 y 8 horas.

·        Fase G₂. Es la segunda fase de crecimiento del ciclo celular, en la que continúa la producción de proteínas y ARN. Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular que indican el principio de la división celular. En esta etapa ocurre la duplicación de los centríolos. Tiene una duración entre 3 y 4 horas.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente. A estos momentos donde se comprueba la fidelidad de la replicación del ADN y todas las demás condiciones reciben el nombre de puntos de chequeo. Si no se cumplen todas las condiciones el ciclo se detiene y la célula puede reparar el daño y continuar el ciclo, o morir.

Existen cuatro transiciones principales:

·        Paso de G₀ a G₁ / comienzo de la proliferación.

·        Paso de G₁ a S / iniciación de la replicación.

·        Paso de G₂ a M / iniciación de la mitosis.

·        Paso de metafase a anafase.

Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:

1.     Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.

2.     Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: también llamados proto oncogenes. Las proteínas que codifican y activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina, de cuya actividad depende la progresión del ciclo.

3.     Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo: también llamados genes supresores de tumores.

EL NÚCLEO EN INTERFASE

El núcleo es un orgánulo celular generalmente único e intensamente basófilo. Es positivo con la técnica de Fuelgen por su elevado contenido en ADN. Posee un diámetro entre 5-15 micrómetros (µm) y generalmente ocupa el centro geométrico de la célula. Tiene como funciones regir la herencia y las funciones celulares.

El núcleo es el centro de control de todas las actividades celulares porque contiene en los cromosomas toda la información genética de la célula, con excepción de la contenida en las mitocondrias. El núcleo es responsable de la síntesis y el procesamiento del ADN y de todos los tipos de ARN, los cuales son exportados al citoplasma. Sin embargo, el núcleo no sintetiza proteínas sino que depende de las proteínas que son sintetizadas en el citoplasma y que luego son importadas a este.

·        Número:

1.     En la mayoría de las células es único.

2.     Algunas células tienen dos núcleos, es decir, son binucleadas. Ej. Las células hepáticas o hepatocitos pueden ser binucleados.

3.     Algunas células poseen múltiples núcleos y entonces se dice que son multinucleadas. Ej. Las fibras musculares estriadas esqueléticas, los osteoclastos del tejido óseo.

4.     Los eritrocitos o glóbulos rojos de la sangre carecen de núcleo y se dice entonces que son anucleados.

·        Posición: En la mayoría de las células el núcleo ocupa el centro geométrico de las mismas. Algunas células presentan el núcleo en posición excéntrica. Ej. Los adipocitos o células grasas, las células plasmáticas, los linfocitos gigantes granulares o células naturales asesinas, y las células epiteliales cilíndricas secretoras.

·        Volumen: Se corresponde con el volumen del citoplasma. Como se expresó en párrafos anteriores, la mayoría de las células poseen núcleos con diámetro entre 5-15 µm. Generalmente cuando se sobrepasa la relación  núcleo-citoplasma, la célula entra en división celular.

·        Forma: La forma del núcleo es variable y depende en muchos casos de la forma de la célula, y la forma de esta está en dependencia de la función que la misma realiza:

o      Las células planas poseen núcleos aplanados. Ej. Las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos.

o      Las células isodiamétricas (cúbicas, esféricas y poliédricas) poseen núcleos esféricos.

o      Las células cilíndricas poseen núcleos ovoides. Ej. Células epiteliales cilíndricas.

En algunos tipos celulares esta relación no se cumple exactamente, como es el caso de las neuronas que poseen forma estrellada o piramidal y sus núcleos son esféricos; los leucocitos o glóbulos blancos de la sangre poseen núcleos polimórficos.

Componentes del núcleo en interfase:

1.     Cromatina

2.     Envoltura nuclear

3.     Nucléolo

4.     Matriz nuclear y nucleoplasma

Cromatina: La cromatina es uno de los componentes del núcleo en interfase. Se localiza de preferencia en las regiones periféricas del núcleo; se halla compuesta por ADN y proteínas. Se observa al microscopio óptico como un fino granulado intensamente basófilo. La basofilia se debe a los grupos fosfato de las cadenas polinucleotídicas que forman el ADN. El ADN es el soporte físico de la herencia y su información está dada por la secuencia de bases nitrogenadas: adenina, timina, guanina y citosina; con la excepción del ADN de las mitocondrias, todo el ADN está confinado al núcleo.

Para que la cromatina sea funcional debe estar extendida ya que condensada no es activa. A la forma extendida de la cromatina se le llama eucromatina, que al M/E se presenta como una trama delicada. Es más abundante en las células con gran actividad sobre el ADN.

La heterocromatina es la forma condensada de la cromatina y se considera transcripcionalmente inactiva. Al M/E es electrodensa; se visualiza en las fotomicrografías como parches densos. Algunas veces delinea la membrana nuclear, sin embargo se rompe formando áreas claras en las zonas correspondientes a los poros de la envoltura nuclear, permitiendo que se lleve a cabo el transporte a nivel de estos. Algunas veces la heterocromatina forma una imagen como una rueda de carreta, por Ej. En las células plasmáticas. Se puede observar abundante heterocromatina en células en reposo o de reserva como en los linfocitos pequeños.

Niveles de organización de la cromatina: Las unidades básicas de la cromatina son los nucleosomas; estos constituyen el primer nivel de organización de la cromatina. Los nucleosomas están formados por aproximadamente 146 pares de bases de longitud del ADN asociados a un complejo específico de 8 proteínas básicas llamadas histonas (octámero de histonas). Cada partícula tiene forma de disco, con un diámetro de 11 nm y contiene dos copias de cada una de las 4 histonas H3, H4, H2A y H2B. Este octámero forma un núcleo proteico alrededor del que se enrolla la hélice del ADN (da aproximadamente 1,8 vueltas). Entre cada una de las asociaciones de ADN e histonas existe un ADN libre llamado ADN “espaciador”, de longitud variable entre 0 y 80 pares de nucleótidos, que garantiza flexibilidad a la fibra de cromatina. Este tipo de organización, permite un primer paso de compactación del material genético, y da lugar a una estructura parecida a un “collar de cuentas”.

El segundo nivel de organización de orden superior lo constituye la “fibra de 30nm”, compuesta por grupos de nucleosomas empaquetados uno sobre otros adoptando disposiciones regulares gracias a la acción de la histona H1. Al conjunto de seis nucleosomas se le llama solenoide o fibra de 30nm.

Posteriormente continúa el incremento del empaquetamiento del ADN hasta constituir los cromosomas que se observan perfectamente formados en la metafase de la división celular; este es el máximo nivel de condensación del ADN..

De este modo queda claro que sólo durante la etapa de la división celular del ciclo celular el ADN se presenta condensado formando los cromosomas. En el resto del ciclo celular (interfase) el ADN se presenta formando la cromatina, la cual está dispersa.

La envoltura nuclear: La envoltura nuclear no es visible al microscopio óptico, sólo se observa el límite entre el núcleo y el citoplasma. Esta formada por una doble membrana que rodea al núcleo y que posee numerosos poros que permiten el paso de ARN y proteínas entre el núcleo y el citoplasma.

La envoltura nuclear crea y mantiene una estructura tridimensional y consiste en dos membranas (interna y externa) que periódicamente se unen definiendo poros que contienen proteínas que conforman el complejo de poro nuclear; estos poros regulan selectivamente la entrada y salida del núcleo de determinadas moléculas. Entre ambas membranas existe un espacio de 20 a 30 nm. llamado cisterna peri nuclear. La membrana exterior se continúa con el retículo endoplasmático rugoso, y posee ribosomas adheridos a ella. La membrana interna es lisa.

El transporte de proteínas y ARN entre el núcleo y el citoplasma tiene lugar por intermedio de los complejos de poro. Cada complejo esta formado por un conjunto de estructuras proteicas y restringe la libre difusión de partículas y proteínas de diámetro superior a 25 nm. Sin embargo complejos de hasta 25 nm son transportados eficientemente, siempre que lleven adicionados una señal de exportación o importación nuclear.

Nucléolo: El nucléolo es una estructura del núcleo de las células eucariotas donde tiene lugar la síntesis y procesamiento de ARNr, así como su ensamblaje con proteínas ribosomales formando las subunidades de los ribosomas. Por tal razón, las células que sintetizan proteínas poseen un nucléolo grande, prominente, o varios nucléolos.

En cortes teñidos, los nucléolos aparecen como formaciones intranucleares redondeadas, generalmente basófilas, si se colorea con colorantes básicos, o metacromáticos si se colorea con teonina. A pesar que esta estructura presenta ADN asociado al mismo es, en general, Fuelgen negativo al microscopio óptico, pues la proporción de ADN es escasa.

En la especie humana los genes que codifican lo sARNr se localizan en cinco cromosomas y por eso pueden presentar varios nucléolos, aunque la mayoría poseen uno o dos. De éste modo el nucléolo se organiza a partir de los “organizadores nucleolares”, regiones que se localizan en las construcciones secundarias de los cromosomas 13, 14, 15, 21, y 22. A menudo se observa una porción de heterocromatina que acompaña al nucléolo, que se denomina cromatina asociada al nucléolo.

El aspecto al ME del nucléolo es variable, pero en las células metabólicamente activas los elementos principales están constituidos por un componente granular, centro fibrilares y un componente fibrilar denso. Estos elementos están incluidos en un reticulado estructural de filamentos proteicos denominados matriz nucleolar.

En resumen, las partes del nucléolo son:

1.     El componente granular.

2.     Los centros fibrilares.

3.     EL componente fibrilar denso.

4.     La matriz nucleolar.

El componente granular representa la mayor parte de las ribonucleoproteínas y está formada por gránulos electrodensos. Con un diámetro de alrededor de 15 nm (es decir, más pequeños que los ribosomas). Los centros fibrilares se distinguen en la masa granular como una o varias zonas redondeadas, poco electrodensas y con una estructura fibrilar. El componente fibrilar denso rodea a los centros fibrilares como una capa electrodensa de material fibroso. Todo este material fibroso representa al ADN asociado al nucléolo y a las primeras etapas de síntesis del ARNr, mientras que el material granular representa las subunidades ribosomales recién sintetizadas.

Estas subunidades ribosomales salen por los poros nucleares al citoplasma y pueden unirse al retículo endoplásmico. Las subunidades proveen una unión y un sitio “lector de código” para el ARNm. Si las subunidades se unen al retículo endoplásmico rugoso se forma un poro a través del cual las proteínas recién sintetizadas van a la luz del retículo endoplásmico.

Los nucléolos aumentan en número y se agrandan cuando la célula es estimulada o está sintetizando proteínas activamente. Los nucléolos desaparecen durante la división celular y luego se vuelven a formar en los centros organizadores nucleolares del cromosoma cuando esta finaliza.

Matriz nuclear y nucleoplasma: la matriz nuclear o cario esqueleto presenta tres componentes: la lámina nuclear, la matriz nucleolar y la matriz fibrogranulosa; de estos el mejor estudiado y conocido el la lámina nuclear. Se plantea que la matriz nuclear está asociada a otros componentes.

La lámina nuclear está formada por los filamentos intermedios de láminas A, B y C; forma una malla bidimensional que se asocia a la superficie interna de la envoltura nuclear, excepto a nivel de los poros nucleares permitiendo el paso de sustancias a través de ellos. La heterocromatina se asocia íntimamente a la superficie interna de esta estructura.

3.9.           FLUJO DE LA INFORMACION GENÉTICA

Dogma central de la biología

A propuesta de Crick en 1970, se acuñó como el Dogma Central de la Biología la forma en que fluía la información genética: la Replicación del ADN ocurría necesariamente tomando una molécula de ADN como molde o patrón. La transcripción o síntesis de ARN requería de ADN que dirigiera su síntesis. Mientras que en la traducción o síntesis de proteínas se traslada el lenguaje del ARNm al lenguaje de secuencias polipeptídicas.

Hoy se sabe que puede producirse síntesis de ADN a partir de ARN por medio de la transcripción inversa. Esto demostró que los dogmas en ciencias son inexistentes  y efímeros.

La síntesis de los componentes celulares a lo largo del ciclo celular puede realizarse de forma continua  discreta. En este tema se estudiarán los principales eventos que tiene lugar durante el ciclo celular de las células eucariontes, en especial de las humanas.

ETAPA G1 DEL CICLO CELULAR

La etapa G1 del ciclo celular se inicia inmediatamente después de la etapa M y es previa a la etapa S. Presenta una alta síntesis de ARN y proteínas, procesos conocidos como la transcripción y la traducción respectivamente. La transcripción tiene una localización nuclear, mientras que la traducción ocurre en los ribosomas del retículo endoplasmático rugoso (RER) o en los ribosomas libres del citoplasma celular.

Esta etapa se caracteriza por un elevado consumo de nutrientes que sostengan los altos requerimientos de energía de los procesos de transcripción y traducción. Tarda de 6 a 12 horas y tiene un punto de control que determina si la célula continúa o no a la etapa posterior S. En esta etapa, como en las siguientes, un grupo de proteínas denominadas Ciclinas estimulan la actividad de Quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y se requiere de la acción de factores de crecimiento que estimulen su progresión.

Eventos nucleares durante la etapa G1: Transcripción genética

Concepto y significado biológico de la transcripción: La transcripción es el proceso de síntesis de ARN a partir del ADN. Mediante la transcripción se sintetizan por diferentes enzimas ARN polimerasas los ARNr, ARNm y ARNt. Este proceso ocurre en el núcleo de la célula eucariótica y no sólo durante la etapa G1, sino que se produce de manera ininterrumpida durante el ciclo de vida de la célula, con excepción de la etapa M.

Mediante la transcripción queda expresada totalmente la información genética en el caso de la síntesis de ARNr y ARNt. En cuanto al ARNm, la expresión de la información genética se completa con la traducción: En cuanto al ARNm, la expresión de la información genética se completa con la traducción o síntesis de proteínas.

Características generales de la transcripción: Entre las características del proceso de transcripción se destacan las siguientes:

·      Se realiza por complementariedad de bases: la secuencia de bases del ARN que se sintetiza es complementaria a una de las hebras de ADN, que sirve como molde.

·      Es un proceso gradual y repetitivo: los ribonucleótidos son añadidos uno a uno por el mismo mecanismo.

·      La síntesis es unidireccional: la síntesis de la cadena de ARN se realiza en la dirección 5’ – 3’.

·      Es antiparalelo: la síntesis de la cadena de ARN se realiza en la dirección 5’ – 3’. Mientras la enzima que polimeriza lee el molde de ADN en dirección 3’ – 5’.

·      Está acoplado a la hidrólisis del pirofosfato: en la formación del enlace polimerizante se libera pirofosfato, el cual es rápidamente hidrolizado por pirofosfatasas haciendo irreversible la reacción.

Requerimientos de la transcripción. Cada uno de los diferentes ARN que se forman durante la transcripción requiere:

1.     Un gen que codifique al ARN, así como otras secuencias (señales) que regulan su expresión.

2.     Los ribonucleótidos que sirven de sustrato.

3.     Una enzima ARN polimerasa encargada de la unión de los ribonucléicos mediante enlaces polimerizantes 3’ – 5’ fosfodiéster.

4.     Factores de trascripción (proteínas que facilitan el ensamblaje del complejo de transcripción y/o que facilitan la acción de la ARN polimerasa), así como de otras enzimas.

5.     Enzimas especiales que se encargan de la maduración o procesamiento de los ARN para que posean toda su funcionabilidad.

Concepto de gen y de genoma. Un gen es la unidad básica de la herencia de los seres vivos. Desde el punto de vista molecular, un gen es una secuencia lineal de nucleótidos en la molécula de ADN, que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con función celular específica. Por ejemplo: Proteínas, ARNr, ARNt, ARN pequeños nucleares y citoplasmáticos. El gen es considerado como la unidad de almacenamiento de información y unidad de herencia, al transmitir esa información a la descendencia. Los genes se disponen, pues, a lo largo de cada uno de los cromosomas. Cada gen ocupa en el cromosoma una posición determinada llamada locus.

El conjunto de genes contenidos en una célula se denomina genoma. Por lo general, al hablar de genoma en los seres eucarióticos nos referimos sólo al ADN contenido en el núcleo, organizado en cromosomas, pero no se debe olvidar que también la mitocondria contiene genes (por lo que se habla de genoma mitocondrial).

En el caso de los seres humanos, el genoma nuclear tiene 7,1 x 10⁹ pares de bases (pb), lo que incluye dos copias muy similares del genoma haploide de 3,5 x 10⁹ pb. Se debe recordar que el término diploide indica que un organismo tiene dos copias del genoma en sus células, debido a la presencia de pares de cromosomas homólogos.

·        La célula contiene aprox. 50 000 genes.

·        Sólo alrededor del 1% del genoma codifica para la síntesis de proteínas.

·        La mayor parte del ADN está implicada en los mecanismos de regulación de la expresión genética o en otras funciones aún desconocidas.

·        La secuencia del genoma humano es casi (99.9%) exactamente la misma

en todas las personas.

·        El cromosoma 1 (el cromosoma humano más grande) tiene la mayor cantidad de genes (2.968), y el cromosoma Y la menor (231).

·        Se han identificado alrededor de 3 millones de localizaciones en el genoma donde existen diferencias de una base entre distintos humanos. Esta información promete revolucionar el proceso de hallazgo de secuencias de ADN relacionadas con enfermedades del tipo: diabetes, artritis y cánceres.

Estructura fina de los genes de eucariontes.

Para poder comprender la transcripción del ADN es necesario conocer la estructura fina del gen. Los genes presentan una zona estructural, que contiene la información para la síntesis de una molécula, y una zona reguladora, que conrola cuantitativamente y temporalmente la expresión de la zona estrcuctural.

La zona estructural de los genes contiene secuencias nucleotídicas codificantes que reciben el nombre de exones y secuencias intercaladas entre los exones que se denominan intrones, y que no codifican información alguna expresable. Más adelante, en este propio tema del flujo de la información genética, se verá en determinados procesos de expresión de la información genética los segmentos correspondientes a los intrones so eliminados.

Por su parte, la zona reguladora de los genes presenta una secuencia denominada Promotor, que constituye el elemento central en la regulación de la expresión de la zona estructural del gen. Por lo general se localiza fuera de la zona del gen que se transcribe. Contiene al sitio de iniciación de la transcripción (SIT), que corresponde a la designación +1 por estar relacionado con el primer nucleótido que será incorporado en la transcripción. Dentro de la secuencia del promotor se encuentran otras secuencias muy relevantes, casi siempre conocidas por cuatro o dos letras, correspondientes a las iniciales de las bases nitrogenadas, que se conocen como cajas: la caja TATA, la caja CAAT, la caja GC. A estas secuencias de las diferentes cajas se unen proteínas conocidas como factores de transcripción, cuya función es facilitar la actividad de las ARN polimerasas.

Existen además otras secuencias que también controlan la expresión de los genes como son:

·        Elementos de respuesta: secuencias o módulos de ADN muy pequeñas, incluidas dentro de los promotores, que son reconocidos por factores de transcripción que al unirse a ellos provocan el aumento o la disminución de la transcripción de genes como respuesta ante un estímulo determinado.

·        Potenciador: (enhanced) secuencia de ADN que incrementa la velocidad de iniciación de la transcripción. Este tipo de secuencia desoxirribonucleótica puede encontrarse por delante o por detrás del SIT, ubicada cerca de este o inclusive muy alejado de este sitio, Cuando se le unen factores de transcripción, que actuarán como activadores, facilitan la acción de la ARN polimerasa.

·        Silenciadores: muy semejantes a los potenciadores pero provocan la reducción o disminución de la expresión genética.

Es importante conocer también otros términos que serán empleados en lo adelante:

n      Upstream o por delante del SIT: corresponde a la secuencia desoxirribonucleotídica localizada hacia el extremo 5’ que se encuentra por delante del SIT y que se numera de forma negativa, por ejemplo: la región -36, la región -105, etc.

n      Downstream o por detrás del SIT: corresponde a la secuencia desoxirribonucleotídica localizada hacia el extremo 3’ que se encuentra por detrás del SIT y que se numera de forma positiva, por ejemplo: la región +6.

Etapas y eventos fundamentales de la transcripción. La transcripción puede ser dividida para su estudio en cinco etapas:

1.     Preiniciación: ensamblaje del sistema sintetizador.

2.     Iniciación: colocación del primer o los primeros precursores.

3.     Elongación: crecimiento de la cadena.

4.     Terminación: fin del proceso.

5.     Posterminación: modificaciones que experimenta la molécula hasta ser totalmente funcional.

La preiniciación de la transcripción. Es la estapa en la que se produce el reconocimiento del promotor, por proteínas no enzimáticas o factores de transcripción. Estos factores al unirse al promotor permiten la unión de la ARN polimerasa, su ubicación en el sitio de iniciación del proceso y la separación de las bandas del ADN.

En la transcripción de eucariontes se reconocer tres clases de genes a transcribir: clase I, clase II y clase III. Esta denominación está en estrecha relación con las tres clases de enzimas ARN polimerasas que presentan los eucariontes: la ARN polimerasa I (ARNPI), la ARn polimerasa II (ARNPII) y la ARN polimerasa III (ARNPIII).

Cada gen de eucarionte requiere de su propia maquinaria de transcripción, sin embargo, es posible simplificar y generalizar este proceso. Los promotores de las tres clases de genes son diferentes. Cada uno presenta una combinación de sitios a los cuales se unen factores proteicos específicos que colaboran en el reconocimiento molecular de la ARN polimerasa al lugar  correcto para iniciar la transcripción.

Tabla 3.2. Existen tres tipos diferentes de ARN polimerasas en el núcleo de las células eucarióticas que definen los tres grupos fundamentales de unidades de transcripción eucariótica.

Unidades transcripcionales o genes clase I. Son transcriptos por la ARN polimerasa I en el nucléolo y permiten la transcripción de los ARN 18S, 5.8S, y 28S, menos el ARNr 5S. Cada unidad de trascripción consiste en tres genes de ARNr 18S, 5.8S, y 28S, y cada unidad está separada por un espaciador que no se transcribe. Los nucléolos de eucariontes tienen muchos cientos de copias de estas unidades de transcripción ordenadas en tándem.

La ARN polimerasa I es un complejo de 13 subunidades. Su promotor presenta dos regiones importantes; el CORE (corazón del promotor) y el ECU(Elemento de control anterior). La primera se extiende desde el nucleótido -31 hasta el +6 y el segundo desde el -187 hasta el -107. Ambas regiones son requeridas para una transcripción eficiente.

Ambas regiones están estrechamente relacionadas y son inusualmente ricas en GC. En general, las secuencias alrededor del punto de inicio de la transcripción (+1) tienden a ser ricas en AT, lo que facilita la separación de la doble hélice (recordar que entre los pares GC existen 3 puentes de hidrógeno y entre, los pares AT sólo 2, por lo que estos últimos son más fáciles de separar).

Ensamblaje del complejo de transcripción. Existen dos factores de transcripción que se requieren para colaborar con la ARN polimerasa I en la unión al promotor: el UBFI y el SL1. EL UBF1 (factor de ensamblaje) es un polipéptido que se une tanto al ECU como al CORE, reconociendo las secuencias ricas en GC dentro de estas 2 regiones del promotor. SL1 es un tetrámero de proteínas, una de las cuales es la proteína de unión a la caja TATA (TBP), La TBP es necesaria para el ensamblaje del complejo transcripcional en las tres clases de unidades de transcripción de eucariontes. SL1 es un factor de posicionamiento que facilita la unión de la ARN polimerasa al promotor en el lugar correcto para iniciar la transcripción. Una vez unidos al promotor UBF1 y AL1 formando el complejo de reconocimiento, la ARN polimerasa I se une al CORE para iniciar la transcripción.

Unidades transcripcionales o genes clase II. Contienen la información para la síntesis de ARNhn (pre-ARNm) de donde deriva el ARNm. Todos los genes que se transcriben y expresan como ARNm son transcriptos por la ARN polimerasa II.

La ARN polimerasa II (de levadura) es un oligómero de 12 subunidades. La subunidad mayor es la que presenta la actividad catalítica. No puede iniciar la transcripción por si misma a nivel del promotor. Los promotores de ARN polimerasa II tiene estructuras diferentes que requieren de la combinación de factores particulares necesarios para formar un complejo de transcripción funcional en cada promotor. No obstante, estas estructuras diferentes pueden verse como una combinación de un número relativamente limitado de elementos de secuencias específicas. Algunos de los elementos comunes que han sido descritos en los promotores eucarióticos clase II son los siguientes:

·        La caja TATA, localizada aprox. 25 pares de bases (pb) upstream del SIT está presente en muchos promotores. Parece ser más importante para la selección del SIT que para definir al promotor.

·        La caja GC es un elemento común de los promotores clase II de eucariontes. Su secuencia puede estar presente en una o más copias, localizadas entre la posición 40 y 100 bp upstream del SIt. El factor de transcripción Sp1 se une a la caja GC.

·        La caja CAAT siempre se encuentra entre la posición 40 y 100 bp upstream del SIT. Los factores de transcripción CTF o NFI se unen a la caja CAAT.

Además de los elementos anteriores, los potenciadores pueden ser requeridos para la expresión total. No son parte de los promotores como tales, pudiendo estar localizados hacia delante o por detrás del SIT y pueden estar bien lejos de este.

Ensamblaje del complejo de transcripción. Al menos seis factores de transcripción han sido caracterizados: TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, TFIIH. En presencia de ellos la enzima es capaz de iniciar la transcripción en los promotores correctamente. Varios de estos factores se asocian al promotor, permitiendo la unión de la ARN polimerasa II, y luego se incorporan otros. Este es el único caso en el que se incorporan el complejo factores de transcripción luego de unida la polimerasa.

Unidades de transcripción o genes clase III: contienen la información para sintetizar los ARNt y el ARNr 5S. Estos genes son transcritos por la ARN polimerasa III.

La ARN polimerasa III es la más grande de las tres ARN polimerasas, con 17 subunidades y resulta ser la más activa. Los promotores clase III son muy especiales puesto que algunos de ellos están localizados dentro de la zona que se transcribe del gen. Por ejemplo, en una especie eucarionte (Xenopus laevis) el gen del ARNr 5S tiene una longitud del 120bp, y el segmento que va desde la posición +41 a la +87 es suficiente para dirigir la transcripción y por lo tanto actuar como el promotor.

Ensamblaje del complejo de transcripción. Se requiere de la participación de numerosos factores de transcripción para formar el complejo de transcripción funcional. EL del gen ARNr 5S requiere tres factores y el de los ARNt sólo 2:

n      TFIIIA: sólo es requerido para la transcripción de los genes de ARNr5S

n      TFIIIB: tiene 3 subunidades, una de las cuales es la proteína de unión a la caja TATA (TBP).

n      TFIIIC: tiene 6 subunidades. Funciona como un factor de ensamblaje y se requiere para todos los tipos de promotores de clase III. Ensamblaje del complejo de transcripción. Se produce también por pasos.

n      TFIIIA  se une a un sitio dentro de la región del promotor.

n      TFIIIC se une para formar un complejo estable y cubre todo el gen.

n      TFIIIB puede unirse a su sitio de unión cercano al SIT.

n      Finalmente la ARN polimerasa III es capaz de unirse y empezar la transcripción del gen.

De forma general, durante la preiniciación la ARN polimerasa reconoce una secuencia específica del ADN  (información secuencial) permitiendo la unión ADN-ARN polimerasa hasta formar un promotor abierto. La ARN polimerasa se sitúa en la posición +1, lista a insertar el primer nucleótido en su centro activo.

La iniciación de la transcripción. Consiste en la formación de un pequeño segmento de ARN, por la polimerización de ribonucleótidos mediante la formación de enlaces 3’-5’ fosfodiester, catalizado por la ARN polimerasa.

La elongación de la transcripción. Durante esta etapa la ARN polimerasa continúa agregando riboncleótidos. Esta es la etapa más repetitiva de la transcripción.

La terminación de la transcripción. El crecimiento de la cadena de ARN continúa hasta que la ARN polimerasa reconoce una señal en el ADN que indica la terminación del proceso y se libera la cadena recién formada o transcripto primario.

La posterminación de la transcripción. El transcripto primario requiere de una serie de procesamientos para ser totalmente funcional. Por ejemplo, la maduración de los transcriptos primarios que dan lugar a los ARNm, productos de la acción de ARN polimerasa II, consiste en:

1.     Adición del cap en el extremo 5’: consiste en la adición de este casquete, caperuza o cap por el extremo 5’ del ARNm.

2.     Eliminación de intrones.

3.     Incorporación de la cola de poli A en el extremo 3’.

Hasta muy recientemente era común pensar que la transcripción en eucariontes (y particularmente la síntesis del ARNm) tenía lugar en etapas discretas: la transcripción primero, posteriormente  su procesamiento o maduración, y la posterior exportación del ARNm desde el núcleo al citoplasma para la traducción. La visión contemporánea de la expresión de genes de eucariontes trae consigo la transcripción y el procesamiento simultáneo. Los recientes descubrimientos ha revelado que muchos de los factores proteicos requeridos para estas etapas individuales interactúan unos con otros. Esto permite a la célula coordinar y regular el proceso completo más eficientemente.

Inhibidores de la transcripción de importancia médica. Los principales inhibidores de la transcripción que se emplean en la medicina tiene relación con los procariontes. Son inhibidores de la transcripción en procariontes la rifampicina, (empleada en el tratamiento de la tuberculosis), que se une a la ARN polimerasa y cambia su conformación, impidiendo la iniciación de la transcripción; no tiene efecto sobre la ARN polimerasa de eucariontes. La Dactinomicina (Actinomicina D) fue el primer antibiótico utilizado en el tratamiento quimioterapéutico de tumores. Este se une al ADN molde e interfiere con el movimiento de la ARN polimerasa a lo largo del ADN.

Eventos citoplasmáticos durante la etapa G1: Traducción genética

Concepto y significado biológico de la traducción. La traducción es el proceso mediante el cual se produce la síntesis de proteínas. Este proceso ocurre en el citoplasma de la célula y para la mayoría de las proteínas de forma contínua, durante todo el ciclo celular, con excepción de la etapa M. No obstante, existen grupos de proteínas específicas cuya síntesis ocurre sólo en un período determinado del ciclo, como es el caso de las histonas, cuya síntesis se limita a la etapa S, simultánea a la duplicación del ADN.

Como ya se ha señalado en otros capítulos, las funciones de las células siempre van a estar implicadas con funciones de las proteínas. DE ahí que la expresión de la información genética como proteínas garantiza que las enzimas aceleren las reacciones del metabolismo, los transportadores posibiliten el intercambio de sustancias, los anticuerpos la defensa del organismo, las hormonas proteicas la regulación del metabolismo, los receptores el intercambio de información entre las células, entre otras.

Código genético: Características generales. En el proceso de traducción se produce un cambio de lenguaje. De la secuencia de base nitrogenadas del  ARN, se pasa a la secuencia de aminoácidos de una proteína. Para lograr esto se requiere del llamado código genético, que es por tanto la relación de equivalencia entre la secuencia de bases nitrogenadas del ARNm y la secuencia de aminoácidos de las proteínas. En la década de los ’60 se inició el descifrado del código genético y a finales de la misma, en 1968, Niremberg y Khorana fueron galardonados por sus contribuciones al conocimiento del mismo con el premio Nobel.

Los ARNm presentan secuencias de las cuatro bases: adenina (A), guanina (G), citosina (C) y uracilo (U). De ese ordenamiento  de bases nitrogenadas deben salir codificados los 20 aminoácidos que naturalmente existen en las proteínas. La unidad de codificación se denomina codón, que es una secuencia de trinucleótidos que codifica un aminoácido o es una señal de terminación. Si se combinan las cuatro bases y se toman de tres en tres son posibles 64 combinaciones (43 =64 combinaciones). Luego, no hay una correspondencia entre el número de codones y el número de aminoácidos. La mayoría de los aminoácidos son codificados por más de un codón. A esta característica del código genético donde la mayoría (excepto dos de los aminoácidos: metionina y triptófano) presentan más de un codón que lo codifique se denomina carácter degenerado o redundante. El empleo de ARNm artificiales de una sola base (homopolímeros) u otros con composición bien conocida de trinucleótidos permitieron dilucidar el significado de los 64 codones.

Cada base nitrogenada del ARNm forma parte de un codón, por lo que no existen codones superpuestos sino que se encuentran uno a continuación del otro. El código genético es el mismo en todas las especies, si embargo el código mitocondrial presenta diferencias, por lo que se dice que el código genético es quasi universal.

Existen tres codones que no codifican aminoácidos y son las llamadas señales de terminación (FIN) del mensaje contenido en el ARNm. Existen codones de iniciación, que indican el sitio de inicio del proceso de traducción, de los cuales el más común es AUG que codifica para la metionina.

La lectura de los codones en el ARNm se realiza desde el extremo 5’ hacia el 3’, por lo que la primera letra en la tabla corresponde con el otro extremo 5’ y la última con el 3’. Por ejemplo, el codón 5’ GCA 3’ codifica para la alanina.

Los ARNt son los encargados de leer el código. El anticodón de estos ARNt es complementario al codón específico en el ARNm.

Localización subcelular de la traducción: los ribosomas so organelos citoplasmáticos no membranosos. Están integrados por ARNt y proteínas. Los eucariontes tienen un coeficiente de flotación de 80S, con una subunidad mayor a 60S y una menor 40S. La subunidad mayor presenta los ARN ribosomales: 5S, 5.8S y 28S; a estos se unen aprox. 50 tipos diferentes de proteínas. La unidad menor presenta un solo ARN ribosomal: 18S, al cual se unen aprox. 30 tipos diferentes de proteínas.

Los ribosomas presentan tres sitios funcionales importantes:

·        Sitio A: sitio por donde entran los ARNt con el aminoácido correspondiente (aminoacil-ARNt) al ribsoma. En este sitio funciona el aminoacil-ARNt como aceptor de la cadena polipeptídica en crecimiento durante la formación del enlace polimerizante (enlace peptídico)

·        Sitio P: ese es el lugar que ocupa el peptidil-ARNt. El ARNt tan pronto ceda su porción peptidil a la formación del nuevo enlace pasará al siguiente sitio.

·        Sitio E: corresponde al sitio ocupado por el ARNt sin el amonoacil ni el peptidil antes de abandonar el ribosoma. Es el sitio de salida de los ARNt descargados.

Características generales dela traducción. Entre las características del proceso de traducción se destacan la siguientes:

·        Es un proceso gradual y repetitivo: los aminoácidos so añadidios uno a uno por el mismo mecanismo.

·        La síntesis es unidireccional: la síntesis de la cadena polipeptídica se realiza en la dirección N-terminal a C-terminal.

·        Es colineal a la lectura del ARNm: síntesis de la cadena polipetídca se realiza en la dirección N-terminal a C-terminal, mientras la lectura del ARNm es en dirección 5’ – 3’.

·        Está acoplado a la hidrólisis del GTP: la mayor parte de la energía requerida para el proceso se obtiene de la hidrólisis de este nucleótido.

Requerimientos de la traducción. Entre los requerimientos más importantes para la síntesis de una proteína se encuentran:

·        ARNm que contiene la información de la proteína que se va a sintetizar.

·        Aminoácidos.

·        ARNt que transfieran los aminoácidos al ribosoma.

·        Proteínas enzimáticas y no enzimáticas (factores de traducción).

·        Ribonucleósidos trifosfatados como fuente de energía.

Etapas y eventos fundamentales

La traducción, al igual que la transcripción, puede ser dividida para su estudio en cinco etapas:

1.     Preiniciación: activación de los aminoácidos.

2.     Iniciación: formación del complejo d iniciación.

3.     Elongación: crecimiento de la cadena.

4.     Terminación: fin del proceso.

5.     Posterminación: modificaciones que experimenta la molécula hasta se totalmente funcional.

La preiniciación de la traducción: la activación de los aminoácidos

Esta etapa ocurre en el citoplama y consiste en la unión de cada aminoácido a su ARNt específico. Las enzimas que catalizan estas reacciones de activación se denominan aminoacil-ARNt sintetasas. Así por ejemplo, la glutamil ARNt sintetasa une al ácido glutámico con su ARNt (específico para este aminoácido). La reacción transcurre en dos etapas, en la que se produce la ruptura de dos enlaces ricos en energía del ATP:

aa+ATP aa-AMP+PP

aa-AMP + ARNt  aa-ARNt+AMP

Esta relación ocurre con la ribosa del nucleótido de adenina presente en el extremo 3’ del ARNt (en la secuencia CCA de brazo aminoacídico aceptor). Es un enlace éster que conserva energía, que posteriormente será necesaria para la formación de los enlaces peptídicos durante la traducción en el ribososma.

Cada uno de los 20 aminoácidos es reconocido por una aminoacil ARNt sentetasa específica. Estas enzimas pueden presentar de una a cuatro subunidades proteicas. Sus actividades son críticas para la exactitud posterior de la traducción pues en el ribosoma ocurre un reconocimiento molecular entre las secuencias del codón y el aticodón. La frecuencia de errores en la reacción de activación es de 1 en 10 000.

La iniciación de la traducción. Para muchos autores esta es la verdadera primera etapa de la traducción, en la que ocurre la identificación del codón de iniciación [AUG] pr el ribosoma con la ayuda de múltiples factores de iniciación (eIF) (nuevamente se observa como estos procesos relacionados con la información genética sn asistidos por una gran variedad de factores proteicos que colaboran, en esta caso con la iniciación). La precisión de este reconocimiento molecular es la clave de una traducción correcta. El codón AUG tiene una doble función: como iniciador, al constituir la señal para el primer aminoacil-ARNt, que es el metionil-ARNt iniciador (Met-ARNtiMet), y como codón para la incorporación de la metionina en el interior de la cadena polipeptídica que crecerá guiada por el ARNm y que corresponde con la etapa de elongación (Met-tARNeMet).

La etapa de iniciación ha sido dividida en varias etapas, las que culminan en un ribosoma listo a incorporar al siguiente aminoácido en el sitio A para dar lugar a la siguiente etapa.

1.     Disociación del ribosoma en sus dos subunidades 40S y 60S: esto es asistido por vario factores de iniciación. La unión del eIF-3 a la subunidad menor y del eIF-6 a la subunidad mayor impide su reasosciación.

2.     Formación de un complejo ternario eIF-2-GTP-Met-ARNtiMet: el eIF-2 es una proteína que une GTP y reconoce al ARNt iniciador (Met-ARNtiMet).

3.     Unión del complejo ternario a la subunidad menor del ribosoma (40S).

4.     Reconocimiento del casquete (cap) del extremo 5’ del ARNm por el factor de iniciación eIF-4F e incorporación a la subunidad menor.

5.     La subunidad menor unida al ARNm se mueve a lo largo del extremo 5’ no traducible hasta localizar el codón de iniciación AUG. Este proceso es denominado scanning y requiere energía (ATP) y factores de iniciación adicionales.

6.     En el momento que la subunidad menor 40S activada alcanza la posición del codón AUG, la subunidad mayor 60S se une a la menor. Otro factor de iniciación (eIF-5) hidroliza el GTP que estaba unido al factor eIF-2, lo que conlleva a la liberación de los restantes factores que estaban asociados a este complejo de iniciación. EL ARNt iniciador de la metionina queda posicionado en el sitio P.

La elongación de la traducción. Esta etapa es donde ocurre la formación del enlace polimerizante durante la síntesis de la proteína. La forma en que quedarán colocados los diferentes aminoácidos será determinada por la secuencia de codones de ARNm. Como se ha señalado en otras etapas, la participación de proteínas adicionales no ribosómicas es fundamental, que en esta etapa se denominan factores de elongación (eEF). Las diferentes fases de esta etapa pueden describirse como se detalla a continuación:

1.      Los aminoácidos activados (aminoacil-ARNt, aa-ARNt) se unen a un factor de elongación (eEF-1) en presencia de GTP. La entrada de cada aa-ARNt al sitio A del ribosoma siempre será con el gasto de energía del GTP. Observe la similitud con el complejo ternario de la iniciación.

2.      Este complejo ternario entra al sitio A regido por la complementariedad codón-anticodón, lo cual requiere de una prueba de lectura correcta del codón. Una entrada no correcta es expulsada del sitio para re-entrar al aa-ARNt correcto.

3.      De inmediato, cuando están los ARNt correctamente situados, ocurre la reacción de formación del enlace peptídico. La actividad de peptidil transferasa está presente en el ribosoma. La cadena polipeptídica queda sobre el último ARNt que entró al ribosoma y que se encuentra en este instante en el sitio A. El ARNt descargado del aminoácido que se encuentra en el sitio P le corresponde abandonar el ribosoma y sale por el sitio E (exit, en inglés significa salida).

4.      La siguiente fase corresponde con localizar el siguiente codón en el sitio A, para que entre el nuevo aminoacil-ARNt a dicho sitio. Esto requiere un movimiento del ribosoma que se ha dado en llamar translocación. Esta translocación ocurre simultáneamente con la salida del aminoacil ARNt descargado de su aminoácido que estaba en el sitio E. Un factor de elongación (eEF-2) y la energía del GTP son utilizados para este fin.

5.      A partir de ahora se repiten los eventos hasta que al sitio A llegue un codón de terminación, que no codifica aminoácido alguno. Con este evento concluye la elongación y da paso a la terminación.

La terminación de la traducción. Como los codones de terminación no tienen ARNt que los identifique, en su lugar esto constituye una señal para dar inicio a la terminación de la traducción. El codón de terminación es reconocido por un factor de liberación unido al GTP. Dicho complejo se une al ribosoma en el sitio A y la hidrólisis del GTP produce la liberación de la cadena polipeptídica sintetizada y el desensamblaje de la maquinaria sintetizadora. El ribosoma puede entonces iniciar un nuevo evento de traducción.

La posterminación de la traducción. Como todas las etapas de posterminación en el flujo de la información genética, corresponde a la maduración o procesamiento de la molécula formada. De esta forma, durante esta etapa la proteína alcanza su estructura y conformación con su actividad biológica. Diversos son los eventos que hacen que la proteína logre su estado funcional, entre los que se encuentran:

1.     Eliminación de aminoácidos de los extremos y/o del interior de la cadena: no todas las proteínas funcionales empiezan su secuencia con metionina, lo que indica que esta se elimina en la mayor parte de las mismas. Los zimógenos son precursores inactivos de enzimas, entre las que se destacan las enzimas de la digestión de proteínas en el estómago y en el intestino delgado, que proceden mayoritariamente del páncreas. Estos zimógenos sufren procesos de proteólisis parcial para dar lugar a las enzimas activas. Ejemplos de zimógenos son: el triptófano que se transforma en tripsina y el quimotripsinógeno que se transforma en quimotripsina.

2.     Transformación de aminoácidos en reacciones de hidroxilación: se obtiene la hidroxiprolina y la hidroxilisina, que son aminoácidos que aparecen en el colágeno. Esta hidroxilación ocurre en el Retículo endoplásmico.

3.     Incorporación de grupos prostéticos: la incorporación de grupos hemos a las hemoproteínas, la incorporación de FAD o FMN a las flavoproteínas; entre otros.

4.     Incorporación de metales en las metaloproteínas.

5.     Formación de enlaces disulfuros.

6.     Glicosilaciones: la unión de carbohidratos a residuos de serina, treonina o asparagina resulta de gran importancia para direccionar las proteínas.

7.     Ensamblaje de subunidades en las proteínas oligométricas.

Nociones sobre el direccionamiento de proteínas. Las proteínas poseen determinadas secuencias de aminoácidos que actúan como señales que permiten que estas lleguen a su destino final. El destino de una proteína sintetizada en los ribosomas asociados al retículo endoplasmático rugoso puede, según la señal de direccionamiento que posea, quedarse formando parte de este organelo, pasar al aparato de Goigi y quedarse formando parte de este, pasar a formar parte de los lisosomas, de la membrana plasmática o salir al exterior de la célula. Este último es el caso de las llamadas proteínas de secreción. Las proteínas que se sintetizan en los ribosomas libres son liberadas en el citosol y pueden pasar a organelos como las mitocondrias o el núcleo según la señal que posean.

Inhibidores de la traducción y su importancia médica. Muchos de los antibióticos utilizados en el tratamiento de infecciones bacterianas son inhibidores de la síntesis de las proteínas de estos organismos. Estos inhibidores pueden actuar a nivel de cualquiera de las etapas de la traducción. Un antibiótico resulta mucho mejor diseñado cuando su afinidad por la célula eucariótica es baja o nula y sin embargo presente mucha afinidad por las células procarióticas infectantes (Tabla 3.3).

Tabla 3.3.Algunos antibióticos que actúan como inhibidores de la Traducción.

Control de la expresión genética. La expresión de la información genética, que comprende los procesos de transcripción (especialmente de la ARN polimerasa II) y la traducción, constituye un proceso global que está altamente regulado en tiempo y espacio, pues de él depende que las células puedan contar en cada momento con las proteínas que requieren y en las cantidades suficientes. En los organismos eucariontes esos mecanismo de regulación se ejercen en múltiples etapas del proceso de expresión, actúan simultáneamente y en cada caso particular uno de ellos prevalece sobre otros, pero todos son igualmente edicientes en el control de la expresión de la información genética.

En la tabla 3.4 se puede apreciar los diferentes estadios donde se puede producir control de la expresión genética. Obsérvese que existe control a nivel del núcleo y del citoplasma. A nivel nuclear están los eventos pre-transcripcionales, transcripcionales y posteriormente los eventos citoplasmáticos: control a nivel de la degradación de los ARNm, control de la traducción y el control del procesamiento o maduración de las proteínas.

Niveles de control de la expresión genética en eucariontes.